약사공론

예스킨부산

2018.11.21 (수)

예스킨

3D프린팅·연속공정 등 업계 '제약' 넘을까…선도 방안은?

다품종 소량생산·효율성 증가 등 가능…국내도 협의체 등 '기반' 준비

타 산업 대비 설비효율이 떨어지는 것으로 알려진 의약품 제조에서 효율성을 높이기 위한 노력이 이어지고 있는 가운데 국내에서도 이를 위해 필요한 것이 무엇인지를 논의하는 자리가 마련됐다.

식품의약품안전처 식품의약품안전평가원은 8일 오후 서울 노보텔 앰베서더 동대문에서 '4차 산업혁명 대비 의약품 지능화 제조공정 도입을 위한 심포지엄'을 열고 최근 해외의 의약품 생산기술 동향과 국내의 대응 과정에 대한 논의를 벌였다.

맥킨지 보고서에 따르면 의약산업은 설비 효율이 약 20~75%로 변동폭이 길고 여타 산업(자동차, 소비재업) 등 대비 효율성이 떨어지는 것으로 알려져 있다. 이를 공정의 변화로 해소하면서 기존 제품의 질은 떨어트리지 않는 동시에 다품종 소량 생산도 가능한 새로운 공정에 제약업계는 주목하고 있다.

3D프린팅·연속제조, 기존 '제약' 뛰어넘는다
원광약대 신소영 교수는 이어 실제 세계 시장에서 진행되고 있는 3D 프린팅을 이용한 의약품 제조기술 사례와 향후 전략을 밝혔다. 신 교수에 따르면 최근 다양한 업계에서 3D 프린팅을 이용한 제품이 나오고 있는데 기존 소품종 다량생산에서 다품종 소량을 가능케 하고 유통 및 기업 운영 효율성에서도 큰 도움이 되고 있다.

특히 의약품 분야에서는 환자에게 맞는 맞품형 의약품과 수요예측 및 실수요에 따른 의약품 소량 생산 가능, 방출특성을 조절하는 등의 정밀한 구조의 의약품 생산 가능, 유통성 향상을 꾀할 수 있다.

일례로 정제를 놓고 보면 전통적인 방식은 과립생성, 건조, 타정, 배치 등을 통해 100만정 고속생산 등의 장점이 있지만 3D 약물 필라멘트 노즐에서의 분사를 통해 한층한층 정제를 쌓아 만들 수 있다는 것이다.

이같은 장점으로 2018년에만 이를 연구하는 논문이 전체 3D 프린팅을 이용한 경구제 관련 연구가 34%를 차지하며 증가 추세에 있다. 상당수가 미국·유럽·중국 등의 것이다.

FDA의 첫 승인을 받은, 현재 유일한 아르페시아의 간질치료제 '스프리탐'의 경우 ZIPDOZE라는 기술을 이용해 의약품을 깔고, 의약품의 결합층을 다시 깔고 의약품을 깔아 만드는 형태를 취한다. 이를 통해 기존 생산 방식의 단점이었던 맛과 제조용량 제한을 문제를 해결했다.

서방정 역시 기존 약물이 녹는 속도를 조절하는 방식을 택하는데 필라멘트 제조 후 제형 내 함량의 속도조절을 활용하고 경구형 제제의 형태를 원이 아닌 정육면체, 피라미드 등으로 만들어 출력 파라미터까지 조절할 수 있게 된다.

이 밖에도 지연방출, 기존에 나오지 못한 정밀한 다층정과 유핵정, 방출 특성을 달리한 여러 주성분의 '폴리필', 위장에 더 오랜시간 머무르게 하는 '위체류 체계'(Gastro-Fload System)의 약물도 손쉽게 만들 수 있다.
왼쪽부터 신소영 교수,칸야나 가네샨 박사, 박은석 교수

신 교수는 현재 연구중인 의약품 3D 프린팅을 통한 약물의 기능캡슐 등을 만드는 연구를 소개하면서 "기존의 제품에서 어렵거나 불가능했던 제품들을 생산할 수 있으면서 의약품 생산에서의 접근성을 향상시킬 수 있다"고 강조했다.

캐나다 얀센의 칸야나 가네샨 박사는 최근 FDA 등 여러 당국에서 승인되고 있는 연속생산 전략과 함께 해외에서의 흐름을 밝혀 주목받았다. 연속 공정은 기존 제조 방식을 변화시키면서도 지속적인 모니터링을 통해 의약품의 생산공간과 효율을 높일 수 있다. 특히 설비비용의 감축과 효율성 증가, 생산과 검사 시간 단축, 투자비 감소, 공급유연성, 품질 일관성 등을 확보할 수 있다는 점에서 주목받고 있다.

현재 얀센의 '프로지스타'는 전통적인 배치방식인 디스펜싱, 시빙, 블렌딩, 컴프레션, 코팅 등이 각 챔버 제조를 수직적으로 변화시켜 가장 아랫층에서 들어온 원료의약품을 윗층으로 디스펜싱과 시빙에 따른 무게를 지속적으로 측정하고 블렌딩의 균일성을 아랫층에서 모니터한다. 이를 정제로 만들면서 실시간으로 검사(실시간 출하 현황, RTRt)한다. 이 모든 과정이 성립돼야 제품 제조가 가능한 시스템을 구축해 효율성을 높이는 전략을 채택했다.

이 과정에서 아세이, 디졸루션, 크로마틱 무결성 등을 모두 충족하게 할 수 있다. 하지만 원료 물질에 대한 변화 등 당국의 우려를 해결하기 위한 노력도 이어졌다. 배치의 배열과 공정을 바꾸면서 이에 따른 일관성을 유지하기 위한 모니터링과 함께 균일성과 전과정에서의 추가 API 농도, 물질 균질성 검사 등도 이어졌다.
BH BOHLE의 연속공정 설비. 기존 방 단위 설비를 한 공간에 넣어 효율성을 높이며 공정 시간도 단축할 수 있다.

성균관약대 박은석 교수와 한미약품 박재현 전무는 이같은 연속공정에 필요한 국내 도입전략에 무게를 뒀다. 국내 현속공정과 관련해 여러 기업에서 부서를 준비하고 있고 정부도 이를 준비하지만 정작 제품 허가사례는 없다.

그러나 효율성을 높이기 위해서는 도입이 불가피하다는 의견도 많다. 이를 위해 규제기관은 설비 등을 검증하고 PAT의 타당성을 확보하는 가이드라인 등을 제시하는 동시에 해외의 사례를 벤치마킹해 도입을 장려할 수 있는 기반을 만들어야 한다.

산업체의 경우 기존 공정과의 비교와 비용을 감안해 공정에 대한 구체적 고려사항을 점검하고 안정성을 확보할 수 있는 단계별 설계 등에 대한 검토가, 학계는 다양한 도입연구와 협력, 관계자 교육을 통해 연속공정을 감당할 수 있는 연계가 필요하다고 박 교수는 제언했다.

박재현 연구의 말을 톺으면 의약품에서의 연속공정은 배치 사이즈의 불규칙성과 설비별 편차를 줄이는 동시에 QbD기반의 품질개선과 획기적 신약의 상용화 준비시간을 줄일 수도 있다.

이를 위해서는 여러 이론 및 경험을 배경으로 하므로 각 규제 기관 및 다양한 이해관계자들 간 협업이 반드시 필요하다. 이를 바탕으로 투입되는 원료의 항상성과 공정설계 및 공정제어, 공정간 품질측정과 규제 준수 등이 선결적으로 풀려야 한다.

여기에 초기 설비 투자비, 공정개발에 대한 인력 확보, 신약에 대한 성공 불확실성, 적용 제품의 명확성, 지속적인 품질 모니터링 등은 향후 앞으로도 해결해야 할 숙제로 남아 있다고 박 전무는 전했다.

박 전무는 "최근 세계적으로 연속공정이 비용, 품질 및 위험관리에 있어 잇점이 있다는 인식이 확대되고 있다. 연속공정에 맞춘 디자인, PAT 기술 및 설비기술도 개발되고 있으며 설비업체는 미래산업으로 이를 인식하고 있다"며 "특히 과립 등 연구에서는 다양한 조건에 따른 과립물성 연구가 가능하다는 점에서 주목할 만하다"고 밝혔다.

국내도 협의체 구성 예정…선제적 심사 도입키로
식품의약품안전평가원 의약품규격과 윤나영 주무관은 지능화 제조공정의 국내 도입을 위한 식약처의 역할과 향후 계획을 설명했다.

윤 주무관에 따르면 현재 세계적으로 버텍스의 '오르캄비'와 '심데코' 를 비롯해 얀센의 '프레지스타', 릴리의 '베르제니오', 시노인의 '세브린'과 '안티플루-드; 등이 지능화제조공정을 거치면서 생산되고 있다. 여기에 FDA 등을 비롯해 세계 규제당국등은 허가심사기간 단축 등 연속제조공정 도입을 지원하기 위한 정책을 마련중에 있다.

이에 따라 국내는 지능화 제조공정 의약품 품질심사 민관협의체를 운영하는 한편, 심사자의 현장 교육을 시행하고, 심사자의 단기 훈련을 통해 심사기술을 습득하는 한편 국내 의약품 개발 '패스트무버' 도약지원을 위한 행사를 벌일 계획이다.

협의체의 경우 내외부 전문가 내부 심사자 등을 한자리에 모아 가이드라인 적용을 위한 논의를 벌일 예정이며 심사자 역시 수요자 중심의 규정정비와 현장 수요를 파악하기 위한 교육과 해외 훈련을 통한 평가기술의 습득 등을 추진할 예정이다.

이를 통해 연속제조공정, 공정분석기술, 3D 프린팅 제조 등에 대한 도입전략을 마련하고 실시간 정보공유, 가이드라인·규정 등 제안, 지능화 제조공정의 기틀을 마련할 것이라고 윤 주무관은 설명했다.

발표 이후에는 업계 관계자들의 질문이 이어졌다. 당국 내 장비 평가에 대해 진행중인데 장비에 대한 밸리데이션과 질평가의 기준이 필요할텐데 식약처의 준비사항은 어떻게 되고있는지에 대한 질문에 김나경 의약품심사부장은 "신기술에 대한 큰 틀은 국내 시장만 따로갈 수는 없는 탓에 FDA, EMA 등의 가이드라인을 많이 참고를 하고 있지만, 일단은 산업계와의 가이드라인 작성에는 규제부서와 회사, 학계가 협의체를 구성해 용어까지도 토론을 진행할 예정"이라고 말했다.

RTRt 진행시 완제품 함량분석 등과 기존 검사법의 병용 가능성에는 김 과장은 "최소한의 마지노선은 있다. 외국에서의 사례를 검토해 왔다. QbD 이후부터 시작된 규제 변화에 대한 고민을 진행하고 있다"며 "언젠가 검사법 변경이 필요하지만 점진적인 변경이 필요하다. 기본 기준은 두되 최신 기술 기준에 대한 점진적인 변화가 필요할 것으로 본다"고 밝혔다.
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