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관상동맥질환의 병태생리에서 염증과 스트레스

위험성 예측에 염증 지표도 예측인자로 활동

2020-12-07 05:50:28 신윤주 기자 신윤주 기자 kpansyj@kpanews.co.kr

관상동맥질환(coronary artery disease, CAD) 또는 허혈성 심장질환(ischemic heart disease, IHD)은 전 세계적으로 가장 흔한 사망 원인 중 하나이다. 관상동맥질환은 심장 혈관의 죽상경화성 병변으로 인해 발생하는 무증상 죽상경화증에서부터 안정형 협심증, 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS)에 이르는 광범위한 질환군이다. 최근 관상동맥질환을 콜레스테롤 축적이 관여하는 수동적인 과정으로 보는 기존의 병태생리학적 관점에서 더 나아가, 죽상판(죽상반)의 형성과 불안정성에서 염증과 면역계의 핵심적인 역할이 강조되고 있다. 또한 스트레스와 같은 정신적인 요인이 신경계조절을 통해 관상동맥질환의 위험성을 높일 수 있다고 제시되고 있다. 이번 글에서는 관상동맥질환의 병태생리에서 염증의 역할을 이해하고, 신경내분비 관점에서 스트레스, 정신 심리적 요인, 일주기 리듬 등의 영향을 이해하고자 한다.


관상동맥질환의 개요
관상동맥질환(coronary artery disease, CAD)은 허혈성 심장질환(ischemic heart disease, IHD), 관상심장질환(coronary heart disease, CHD) 등으로 지칭되는 심혈관계 질환으로 미국에서 전체 사망 원인의 약 1/4을 차지하며 전 세계적으로도 가장 높은 사망 원인이 되는 질환이다. 

관상동맥은 심장을 둘러싸고 있는 관 모양의 혈관으로 심장에 혈액 순환을 통해 산소와 영양분을 공급한다.

관상동맥의 혈류 흐름에 문제가 발생하는 경우 심장에 산소 공급이 부족한 허혈 상태가 돼 협심증이나 심근경색 등을 유발하게 된다. 

관상동맥질환은 내피세포의 기능 이상과 만성 염증성 반응이 관여함으로써 관상동맥 내강으로 돌출된 죽상판을 형성하는 죽상경화증(atherosclerosis)으로 인해 발생한다. 

죽상경화증은 혈류에 의한 전단응력(sheer stress), 프리라디칼(free radical)에 의한 산화성 손상, 유전적 소인, 고콜레스테롤혈증과 같은 복합적인 인자의 조합으로 발병하며 조절되지 않은 고혈압, 당뇨병, 흡연 등도 위험인자로 작용한다. 

죽상경화증에서 혈관 내강으로 발달하는 죽상경화판은 초기에는 거품세포(foam cell)에 의한 지방 선조(fatty streak)에서 시작해, 죽종(atheroma)을 거쳐 섬유성 판(fibrous plaque)을 형성한다.

섬유성 판이 불안정해지면 판의 미란이나 파열이 발생해 내부 물질이 밖으로 노출되면서 혈관에 혈전이 생성된다. 

이 경우 임상적으로 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS), 협심증, 심근경색 등의 관상동맥질환이 발병하게 된다. 



염증
일찍이 19세기에 Rudolf Virchow가 죽상경화증의 병태생리에서 염증의 관련성을 제시한 바 있으나, 전통적으로 관상동맥질환은 동맥벽의 콜레스테롤 축적으로 특징지어지는 '콜레스테롤 저장 질환'으로 여겨져 왔다. 

현재 고콜레스테롤혈증을 조절하고 지질 축적의 위험 인자를 제한하는 것이 치료의 근간이 되고 있으나 아직까지 관상동맥질환의 확실한 예방과 치료에는 한계가 있다. 

최근 죽상경화증을 단순한 ‘지질 저장 이상’을 넘어 ‘전신 염증성 질환’의 개념으로 접근함으로써 염증성 마커와 신호전달 경로를 규명하는 연구가 중점적으로 이뤄지고 있다. 

위험인자의 측면에서 볼 때 고지방 식이, 흡연, 고혈압, 고혈당, 인슐린 저항성과 같은 일반적인 심혈관계 위험 인자는 공통적으로 만성 염증을 유발하는 병태생리와 일맥상통한다. 

저등급 만성 염증(lowgradechronic inflammation, LGCI)은 심장질환 이외에도 우울증의 발병을 높이며, 만성 우울증은 심근 경색에서 불량한 예후와 관련되는 가장 중요한 심혈관계 위험 인자로 제시되고 있다. 

류마티스성 관절염, 건선, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장질환과 같이 만성 염증이 특징적으로 나타나는 전신 질환이 있는 경우, 심혈관계 위험이 증가하는 것으로 나타났다.

심혈관계 질환의 위험성의 예측에 다양한 지표들이 활용되고 있는데 염증성 질환의 측면에서 염증의 지표도 예측인자로서 활용될 수 있다. 

대규모 임상 연구에서 LDL-콜레스테롤 수준이 낮은 여성 하위군에서 전신 염증의 지표인 ‘고감도 C-반응단백(hs-CRP)’이 유의한 심혈관계 위험의 예측인자(predictor)로 제시됐다. 

다른 연구에서도 지질 프로파일과 상관없이 CRP가 높은 환자에서 심혈관 사건의 위험성이 증가하는 것으로 제시돼, 죽상경화성 질환에서 염증이 핵심적인 위치에 있음을 확인할 수 있다.

CRP 이외에도 IL-6, 혈청 아밀로이드 A (serum amyloid A, SAA)와 같은 다른 염증 지표와 심장질환의 관련성에 대해 연구되고 있다. 

죽상경화증의 병태생리에서 염증의 역할
거품 세포의 축적에서 시작해 지방 선조와 섬유성 판 형성, 급성 죽상경화판 파열, 혈전증에 이르는 죽상경화증의 병태생리 과정은 혈관 손상에 대한 염증 반응 과정으로 이해될 수 있다.

일반적인 심혈관 질환의 위험 인자로 알려진 고혈압, 고지혈증, 고혈당, 흡연 등에서는 백혈구 접착 분자(leukocyte adhesion molecule), 화학주성 인자(chemotactic factor)의 분비가 촉진돼 있는 상태이다. 

이러한 환경에서는 혈관 내피세포에 단핵구(monocyte)가 부착되고 내피 아래 조직으로 이주가 촉진되며, 단핵구는 대식세포로 분화된다. 산화형 LDL-콜레스테롤(LDL-ox)을 포식한 대식세포는 거품세포로 변화돼 초기 지방선조를 형성한다. 

이러한 초기 병변에 지속적인 염증성, 산화성 자극이 가해지면서 혈관 병변이 진행되며, 중막층에 존재하는 혈관평활근 세포는 내피층으로 이주, 증식해 섬유성 판을 형성한다.



섬유성 판은 간질에 존재하는 콜라겐에 의해 물리적 안정성을 유지하고 있으나, 사이토카인과 염증성 면역 세포의 작용에 의해 불안정화 될 수 있다. 

이들은 새로운 콜라겐 섬유의 합성을 막고 기질 분해 효소(metalloproteinase)를 활성화시켜 섬유성 판을 약화시킨다. 

약해진 섬유성 판 틈으로 조직이나 지방이 흘러나와 혈중으로 유리되면, 응고인자와 혈소판이 활성화되면서 혈전이 생성된다. 

이로 인해 급성 심혈관 사건(급성 심근경색, 뇌졸중)이 유발될 수 있다. 

이와 같이 염증은 판의 형성 뿐 아니라, 판의 불안정성에도 관여해 심장 사건을 유발하는 등 관상동맥질환의 전 과정에서 핵심적인 역할을 한다. 



스트레스
인체가 스트레스 상황에 처하게 되면 교감신경이 흥분하면서 '싸움도주반응(fightflight response)'이 일어난다. 

이러한 스트레스 반응은 인체를 보호하기 위한 생리적인 반응이지만 과도한 스트레스에 장기간 노출되는 경우 질병 발생에 영향을 미칠 수 있다. 

만성 스트레스 상황에서는 교감신경과 시상하부-뇌하수체-부신축(hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPA 축)에 과도한 자극이 가해지게 된다. 

만성 스트레스로 인한 우울증, 불안 장애는 간접적으로 HPA 축에 영향을 줄 수 있다. 

HPA 축의 문제가 발생하면 코티솔(cortisol)의 혈중 농도 증가, 노르에피네프린(norepinephrine)의 상승, 자율신경 부전, 맥박 증가 등 다양한 기전을 통해 심혈관 질환의 위험성을 높일 수 있다. 

특히 심장의 허혈성 질환의 자연 경과는 정신적인 스트레스에 크게 영향을 받는데 자연 재해, 재정 위기, 테러 공격, 전쟁과 같은 스트레스 사건들은 심장 사건의 치명적인 급성 촉발 인자로 알려져 있다. 

한편 스트레스가 많은 사람에서 나타날 수 있는 불량한 생활 습관(과음, 흡연 등), 치료에 대한 낮은 순응도 등도 이차적으로 관상동맥질환에 영향을 미칠 수 있다. 

정신 심리적 요인
심장질환의 예후와 사망률에 부정적인 영향을 주는 조절 가능한 위험 인자로 심리사회적 요인이 있다. 

INTERHEART 환자 대조군 연구에서는 심리사회적 요인이 급성 심근경색의 위험을 높일 수 있다고 제시했다. 

한 메타분석에서는 사회적 고립, 외로움과 같은 심리사회적 인자가 심혈관계 질환의 위험을 50% 증가시켰으며 직업 관련 스트레스도 신규 심혈관 사건의 위험을 40% 증가시키는 것으로 나타났다. 

생애 초기인 유년기나 청소년기에 겪은 사회적 박탈, 차별 등의 부정적 사건은 스트레스 반응, 면역 기능, 염증, 대사에 관여하는 핵심적인 조절 유전자에 후생유전학적 변형을 일으킴으로써 추후 성인에서 심혈관 질환에 취약하게 할 수 있다는 연구 결과도 제시됐다. 


정신적 문제도 관상동맥질환의 발병에 영향을 미칠 수 있다. 대규모 관찰 연구에서 심각한 정신 질환(정신분열증, 조울증, 우울증)이 있는 경우, 대조군 대비 관상동맥질환 발병 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 

특히 2014년 미국 심장 학회에서는 우울증이 심한 경우 급성 심근 경색이 발병한 후 불량한 예후와 밀접한 상관관계가 있는 것으로 제시됐다. 

우울은 급성 관상동맥 증후군 환자에서 독립 위험 인자로 확립되었으며, 실제로 우울증이 진단된 경우 관상동맥질환 발병의 상대위험도가 증가했다. 

신경내분비계
만성적인 스트레스는 죽상경화증의 병태생리에 관여하는데, 스트레스는 일차적으로 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축과 자율신경계에 영향을 미친다. 

성인 및 청소년 대상 임상 연구에서 HPA 축의 기능 이상은 죽상경화판 형성, 염증성 지표 증가, 과다 응고 상태, 혈전 사건 위험 등을 증가시켜 심혈관계에 부정적인 영향을 주는 것으로 나타났다. 

특히 코티솔의 증가는 허혈성 심장질환과 심혈관 사망률 증가와 밀접하게 관련되며, 실제로 죽상경화증 환자에서 대조군보다 혈청 코티솔 수준이 더 높았다. 

번아웃(burnout)을 겪는 작업자에서는 교감 미주신경의 불균형이 보고됐다. 

교감신경의 과도한 활성은 염증성 면역 반응에 관여하는 NF-κB 매개 유전자의 전사를 통한 사이토카인에 영향을 줌으로써, 혈관 내피 이상과 혈전증을 유발할 수 있다. 

이와 같이 심장은 중추신경 및 자율신경의 조절을 받으며, 이러한 '신경(뇌)-심장 축'의 개념은 심리적, 사회적 스트레스가 급성 심장 사건을 유발하는 병태생리학적 기전을 설명할 수 있다. 

심리적인 스트레스는 혈청 코티솔 및 카테콜라민의 증가, 염증성 신호 전달 증가와 같은 신경내분비 및 자율신경 조절 이상을 통해 심장 기능을 악화시켜 심장 사건에 기여할 수 있다. 

일주기 리듬
여러 연구에서는 수면 시간이 짧은 경우 고혈압, 관상동맥질환, 부정맥, 비만, 당뇨병의 발병 위험이 증가하며, 수면 시간과 수면의 질은 관상동맥질환 발병에 관련된다고 보고됐다.

두 건의 대규모 코호트 연구 결과 야간 수면 시간이 감소하는 경우 관상동맥질환 위험이 유의하게 증가했으며, 야간수면 시간이 4시간 미만인 사람에서 8시간 이상인 사람
보다 관상동맥 사건의 위험성이 더 높았다.

사람에서 수면 결핍은 HPA 축의 과도한 활성 증가와 급성 스트레스에 대한 코티솔 분비 증가를 유발했다. 

한 연구에서는 야간 수면 시간이 6시간미만인 경우 심장의 자율 신경 조절 장애가 나타났으며, 교감신경 긴장도는 높고 부교감신경 긴장도는 낮았다.

일회성 수면 부족도 심혈관계 자율신경계의 불균형을 유발하고, IFN-γ 분비 증가를 통해 전신 염증을 유발하는 것으로 나타났다. 

결론
최근 관상동맥질환의 병태생리학적 관점에 큰 변화가 일어나고 있다. 

죽상경화증은 더 이상 단순한 지질 저장 이상이 아닌, 전신 염증성 질환의 측면에서 이해되고 있다. 

염증은 다양한 물리적 손상, 유전적 변이, 외부 감염, 감정적 손상에 대한 생리적 반응으로 나타나지만 비정상적이거나 만성적인 염증은 관상동맥질환의 발병에 기여할 수 있다. 

최근 만성 우울증이 심근경색 환자의 예후와 관련된 중요한 위험 인자로 제시되는 등 정신 심리적 요인 또한 관상동맥질환의 병태생리에 영향을 미칠 수 있다. 

이와 같은 염증성 질환으로서의 개념과 '뇌-심장 축'의 관점에서 관상동맥질환의 연구는 기존의 패러다임을 뛰어넘는 새로운 치료적 접근법을 제시할 수 있을 것으로 보인다. 

참고문헌
1) BMJ. 2003 May 10; 326:1027-1030
2) Endocrinol Metab 2010 Sep; 25(3):166-170
3) Front Immunol. 2018 Sep 6;9:2031
4) J Clin Med. 2019 Jul 26;8(8):1109
5)J Korean Med Assoc 2013 June; 56(6): 462-470

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