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관상동맥질환 치료제의 최신 지견 <1>

콜레스테롤·트리글리세라이드 조절 후보 약물 개발

2020-12-14 05:50:56 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

콜레스테롤 저하제와 항혈전제의 개발은 관상동맥질환의 발병을 크게 감소시켰으나 아직도 심혈관 질환은 가장 높은 사망의 원인으로서 사회에 큰 부담을 주고 있다. 콜레스테롤 저장 질환의 측면으로서 콜레스테롤이나 트리글리세라이드를 조절하는 후보 약물 개발과 더불어, 최근 염증성 질환의 개념으로서 염증 신호전달을 타겟으로 하는 전략이 부상하고 있다. 특히 IL-1β 항체(canakinumab)는 염증을 타겟으로 하는 새로운 개념에 대해 임상적 유효성을 최초로 입증한 약물이다. 더불어 당뇨병 치료제인 SGLT-2 억제제와 GLP-1 수용체 효현제의 심혈관계 보호 효과에 대한 임상 결과가 지속적으로 발표되면서 큰 관심을 받고 있다. 본 고에서는 전통적인 지질저하제의 개념을 넘어 염증 반응을 겨냥하는 관상동맥질환의 신약 개발 트렌드를 소개하고, 심혈관계 질환에서 임상적 이익이 입증되고 있는 당뇨병 치료제에 대해 고찰하고자 한다. [정리= 약학정보원 학술정보센터]

염증을 타깃으로 하는 약물 개발
스타틴계 약물과 최근 PCSK9 억제제의 개발은 관상동맥질환 치료에서 LDL-콜레스테롤 저하에 대한 치료적 원리를 견고하게 뒷받침하고 있다. 

그러나 성공적인 지질 저하 요법에도 불구하고 아직까지 관상동맥질환의 효과적인 치료와 예방에 한계가 있어 차별적인 병태생리학적 접근이 요구되고 있다. 

최근 FOURIER 임상에서 LDL-콜레스테롤과 hsCRP가 심혈관 질환에 관여하는 독립 인자로 밝혀지면서 염증을 타깃으로 한 약물 개발의 임상적 타당성을 뒷받침하고 있다. 

최근 LDL 저하 작용을 하는 스타틴계 약물도 항염 활성을 일부 나타내는 것으로 제시되고 있다. 

고용량 atorvastatin으로 혈중 지질 저하 시 고민감도 C-반응단백(hs-CRP)이 감소했으며, 죽종의 퇴축이 관찰됐다. 

Rosuvastatin은 LDL-콜레스테롤과 hsCRP를 감소시켰으며 주요 심혈관계 사건 발생율을 유의하게 감소시켰다. 

급성 관상동맥 증후군에서 공격적인 스타틴 요법은 심근경색을 포함한 심장질환의 발병을 낮추었으며, LDL-콜레스테롤과 CRP가 모두 감소한 환자에서 가장 많은 임상적 이익이 나타났다. 

이러한 염증성 질환으로서 관상동맥질환의 견지에서 다양한 염증 신호전달 경로를 억제하는 약물 개발이 시도될 수 있다. 

죽상경화증의 병태생리에는 선천 면역 반응뿐 아니라 적응 면역이 관여해, 다양한 세포와 염증 매개체(interleukin (IL)-1β, IL-6, TNF-α, CRP)가 관여한다. 

동맥벽에 모집된 단핵구는 대식세포집락자극인자(macrophage colony stimulating factor, M-CSF)의 자극에 의해 대식세포로 분화된다. 

대식세포는 수용체를 통해 변형된 LDL (OxLDL) 입자를 포식해 거품세포(foam cell)로 변화된 후, IL-1β, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인을 유리한다. 

관상동맥질환에서 염증 경로를 타깃으로 하는 시도로는 IL-1β를 특이적으로 억제하는 항체(canakinumab)와 항염제인 저용량 methotrexate에 대한 임상이 대표적이다.


IL-1β 저해제(Canakinumab)
IL-1은 염증성 사이토카인으로 죽상경화증의 발달을 촉진하며, 급성 심근경색 후 좌심실 기능 이상과 리모델링에 관여하는 것으로 알려졌다. 

Canakinumab은 특이적으로 IL-1β를 억제하는 인간 단클론 항체로 CANTOS 임상에서 IL-6 및 CRP 감소와 더불어 심혈관 질환 위험을 낮추는 임상 결과를 얻었다. 

CANTOS 임상은 죽상경화증의 치료 타겟으로 염증성 신호 경로의 타당성을 입증한 최초의 임상으로서 의의가 있다.


Canakinumab은 원래는 가족성 한냉 자기염증성 증후군, 머클-웰스 증후군, 신생아 발현 다발성 염증 질환을 포함하는 자가염증성 증후군인 '크리오피린 관련 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS)'에 대해 기존에 승인됐던 약물이다. 

이후 canakinumab은 추가 3종의 희귀·중증 자가면역 질환에 승인됐다. 

CANTOS 임상은 기존에 심근경색과 지속적인 hsCRP 증가가 있는 환자를 대상으로 진행했으며,  canakinumab은 지질 감소와 상관없이 대조군 대비 재발성 심혈관 사건을 유의하게 감소시켰다. 

특히 hsCRP가 2mg/L 미만인 군에서 canakinumab의 주요 부정적 심장 사건(major adverse cardiovascular event, MACE)의 감소가 나타난 반면 2mg/L 이상인 군에서는 유의하지 않아, 염증 감소가 클수록 더 효과적인 것으로 제시됐다. 

한편 canakinumab 군에서는 대조군 대비 치명적인 감염 위험성이 더 높게 나타났는데 이는 감염에 대한 염증성 징후를 차폐해 염증질환의 진단이 지연됐기 때문으로 보인다. 

염증 반응을 억제함으로써 감염에 취약해지는 문제점과 항체 의약품으로서 높은 치료 비용은 canakinumab이 극복해야 할 점으로 꼽히고 있다.

Methotrexate
저용량 methotrexate는 류마티스성 관절염 치료에 널리 사용되는 효과적인 항염제로 염증 반응의 상위 단계에서 다양한 염증 반응을 억제한다. 

세포 분열 억제와 세포 독성 활성이 있는 고용량 methotrexate와 달리, 저용량 methotrexate는 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR) 저해를 통해 아데노신(adenosine)을 증가시켜 염증 반응을 조절한다. 

IL-12, IL-6, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 억제와 더불어 항염 사이토카인의 작용을 증가시키며, 대식세포 활성을 억제한다. 

CIRT 임상은 CANTOS 임상과는 달리 광범위한 스펙트럼을 갖는 항염제가 심혈관계 사건을 감소시킬 수 있는지 확인하기 위해 진행됐다. 

CIRT 임상에서는 염증 반응이 증가되는 제2형 당뇨병이나 대사성 증후군을 가진 기존의 심근경색이나 다혈관 관상동맥질환(multivessel coronary disease) 환자에서 저용량 methotrexate의 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망률을 평가했다. 

임상 결과, 저용량 methotrexate는 IL-1β, IL-6, CRP의 수준을 감소시키지 못했으며, 안정적인 죽상경화증이 있는 환자에서 대조군 대비 심혈관 사건을 개선하지 못했다. 

이처럼 canakinumab과 달리 전통적인 항염제인 methotrexate의 임상은 실패했는데, 두 연구에는 크게 두 가지 차이점이 존재한다. 

우선 CANTOS 임상과 달리 CIRT 임상은 피험자 모집 조건에 hsCRP 수준 증가가 포함되지 않았다는 점이다. 

따라서 항염 치료를 통한 심혈관 위험을 낮추고자 하는 경우, 표준 치료에도 염증 신호가 증가해 있는 환자에서만 효과적일 수 있음을 알 수 있다. 

다음으로 CANTOS 임상의 항체 약물은 IL-1β, IL-6, hsCRP 수준을 유의하게 감소시켰으나, 저용량 methotrexate는 IL-1β 신호 전달의 바이오마커와 hsCRP 수준을 감소시키지 못했다는 차이점이 있다.  

이 외의 염증 반응을 타깃으로 했던 p38 MAP (mitogen-activated protein) kinase 억제제인 losmapimod, lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2)인 darapladib의 임상에서도 심장 질환에서 유효성 입증에 실패했다. 

따라서 Lp-PLA2와 p38 MAPK 등과 같은 일반적인 염증 경로를 억제하는 것보다 IL-1β/IL-6 신호전달 경로를 특이적으로 저해하는 것이 관상동맥질환에서 임상적으로 유용함을 알 수 있다.  

IL-1β/IL-6 신호전달 경로의 새로운 타겟
그렇다면 IL-1β/IL-6 관련 신호전달 경로에서 구체적으로 어떤 새로운 타깃이 고려될 수 있을까? 

먼저 CANTOS 임상에서 효과적인 타깃으로 판명된 IL-1β를 활성화시키는 NOD-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome이 신규 타겟으로서 연구되고 있다. 

IL-1β는 NLRP3 inflammasome에 의해 활성화되는데 inflammasome은 염증성 사이토카인의 생성에 중요한 역할을 하는 단백질 복합체를 의미한다. 

Inflammasome은 다양한 기전에 의해 활성화 되는데, 대식세포나 호중구가 죽상경화반에 존재하는 콜레스테롤 결정에 노출되는 경우에도 활성화(activation)될 수 있다. 

그러나 활성화 인자가 존재하더라도 초기 개시 단계(priming)가 진행돼야만 NLRP3 inflammasome의 활성화 단계로 진입할 수 있다. 

개시 단계는 활성화 단계에 필요한 구성성분인 NLRP3 등을 공급하는 반응으로, 내인성 사이토카인(IL-1, TNF-α, PAMPs)에 의한 NF-κB 신호전달을 통해 NLRP3와 pro-IL-1β의 발현이 증가한다. 

활성화 단계에서 세포내 산화형 LDL (oxLDL), PAMP, 콜레스테롤 결정을 포함하는 다양한 자극에 의해 활성화된 NLRP3 inflammasom은 pro-caspase-1을 활성형(caspase-1)으로 변환시킨다. 

Caspase-1은 pro-IL-1β, pro-IL-18을 죽상경화증을 유발할 수 있는 활성형인 IL-1β, IL-18로 각각 변환시킨다. 


따라서 상기의 NLRP3 inflammasome 또한 관상동맥질환의 항염 전략의 새로운 타깃으로 제공될 수 있다. 

NLRP3를 타깃으로 하는 동물실험 연구 결과는 현재까지 상당히 고무적이다. 

고지혈증 동물 모델에서 NLRP3 억제제(MCC950)는 죽상경화 병변과 VCAM-1, ICAM-1 mRNA 발현을 감소시켰으며, 심근경색 돼지 모델에서 심근경색 부위를 감소시키고 좌심실 박출율을 개선하는 긍정적인 결과가 도출됐다.

IL-1β의 하부 신호전달경로인 IL-6도 염증 신호전달에서 잠재적 타겟으로 제시되고 있다. 고지혈증 마우스에 IL-6 투여는 죽상경화 병변을 유의하게 증가시켰으며, 반대로 IL-6 수용체의 항체(MR16-1)는 죽상경화 보호 효과를 나타냈다. 최근 IL-6에 결합하는 항체 약물인 toclizumab 등의 죽상경화증에 대한 보호 효과에 대해서도 연구 중에 있다. <다음호에 계속>

참고문헌
1) Adv Exp Med Biol. 2020;1177:297-339
2) J Am Coll Cardiol. 2018 Oct 9;72(15):1856-1869
3) J Clin Med. 2019 Jul 26;8(8):1109
4) J Clin Med. 2019 Nov 26;8(12):2072
5) Trends Mol Med. 2020 Aug;26(8):744-757

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