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우울증 치료제의 최신 지견 <2>

복합적 병태생리 타깃 약물 개발 필요

2021-02-22 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

다양한 항우울제가 개발돼 우울증의 치료에 사용되고 있으나 대부분 증상의 해결에 이르는 관해율이 낮고 임상적으로 약제에 반응을 보이는 않는 환자군이 상당 부분 존재한다. 또한 약효 발현을 위해서는 몇 주 이상 지속적으로 약물을 복용해야 하며, 부작용이 상당해 환자의 복약순응도를 감소시키는 원인이 되고 있다. 따라서 이러한 미충족 의학적 수요를 해결할 수 있는 새로운 우울증 타깃과 치료제 개발이 필요하다. 현재 우울증 치료제의 기반이 되는 모노아민 이론(monoamine theory)에 대한 여러 한계점이 제시되고 있으며 이를 극복할 수 있는 새로운 타깃(시상하부-뇌하수체-부신축, 글루탐산 시스템, GABA 시스템, 염증, 오피오이드 수용체 등)들이 연구되고 있다. 본 고에서는 유효성과 안전성이 개선된 항우울제 개발을 위해 새롭게 연구되고 있는 다양한 약물 개발 타깃과 연구 동향을 소개하고자 한다.

<지난호에 이어서>
시상하부-뇌하수체-부신축(HPA axis)
시상하부-뇌하수체-부신축(hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPA 축)의 기능 이상이 주요 우울 장애의 병태생리에 관여한다고 알려졌으며 스트레스 사건, 코르티솔 증가, 신경발생/신경가소성의 감소, 해마 위축이 우울증 환자에서 나타났다. 

생애 초기의 트라우마(trauma)와 HPA 축의 과도한 활성 사이의 상관성은 잘 확립돼 있으며, 이 경우 항우울제에 잘 반응하지 않는 경향이 있다. 

HPA 축을 겨냥한 약물 타깃으로는 글루코코르티코이드 수용체와 기저 및 스트레스 상태에서 HPA 축 기능 조절에 관여하는 CRF-1 수용체(corticotropin releasing factor-1 receptor)가 연구되고 있다. 

Mifepristone은 글루코코르티코이드 수용체 차단제로 정신병형 우울증(psychotic depression) 대상 임상에서 유효성 입증에 실패했으나, mifepristone의 농도가 높은 하위군에서는 정신병 증상을 유의하게 개선된 것으로 나타났다. 

한편 우울증 환자에서 이상이 제시된 미네랄로코르티코이드 수용체를 타겟으로 하는 효현제(fludrocortisone)가 주요우울장애의 증강 요법으로 연구되고 있다. 

Metyrapone은 11-deoxycortisol을 cortisol로 변환하는 효소(11-β-hydroxylase)를 억제하는 약물이다. 

Metyrapone은fluvoxamine을 투여 중인 저항성 우울증 환자에 증강 요법으로서 유효성이 제시됐으나, 치료 저항성 주요우울장애 환자를 대상으로 한 연구에서는 부정적인 결과가 도출돼 추가적인 유효성 입증이 필요하다.  


면역/염증 시스템
우울증의 병태생리에서 면역계 이상과 염증이 관여한다고 제시됐으며, 말초와 중추의 염증과 HPA 기능 이상 사이에 밀접한 상관성이 밝혀졌다. 

우울증 환자에서 염증성 사이토카인(IL-1, IL-6, TNF-α)과 염증성 지표(CRP)가 증가했으며 미세아교세포(microglia)의 활성화가 관찰됐다. 

특히 우울증의 치료는 직접적으로 미세아교세포의 염증을 억제하고, 항염증성 사이토카인(IL-10, TGF-β1)을 생성함으로써 우울증에 관찰되는 면역기능 이상을 역전시키는 것으로 나타났다. 

Ketamine은 주요우울장애에서 직간접적으로 항염 활성에 관여하는 것으로 제시되는 등 염증과 면역계 조절은 유망한 약물 타깃으로 제시되고 있다. 

Minocycline은 테트라사이클린계 항생제로 항염 활성을 나타내며 조현병 환자의 인지 개선을 위한 치료제로 연구된 바 있다. 

최근 minocycline은 2상 임상에서 주요우울장애의 잠재적 치료제로 연구되고 있으며, 메타분석에서 항우울 효과와 더불어 내약성이 양호한 것으로 제시됐다. 

TNF-α에 대한 단클론항체로 자가면역질환에 사용되는 infliximab는 치료 저항성 주요우울장애의 증강요법으로 유효하며, 특히 염증 활성이 증가된 우울증 환자 하위군에서 더 효과적인 것으로 나타났다.  

결론
현재 우울증의 약료는 단독요법을 중심으로 이루어지고 있으나, SSRI에 ketamine을 병용하거나 buprenorphine/samidorphan 복합제 개발 시도와 같이 보조 요법을 병행하는 전략이 관심을 받고 있다.
 
항우울제 연구에서 가장 핵심적인 쟁점은 현재 사용되고 있는 모노아민 기반 치료제의 낮은 관해율을 개선하는 것으로, 우울증의 임상적 이질성(heterogeneity)에 내재돼 있는 복합적인 병태생리를 겨냥한 치료제 개발이 필요하다. 

최근 후생유전학적 조절과 다양한 병태생리 시스템을 타겟으로 신속한 약물 반응과 더불어 약효와 부작용이 개선된 항우울제 개발이 진행되고 있다. 

많은 관심을 받고 있는 글루타메이트 나 GABA 시스템, HPA 축, 염증에 관여하는 유효한 타겟 개발과 특정 하위군이나 아형에 효과적인 항우울제 개발은 향후 새로운 약료 패러다임으로의 전환에 기여할 수 있을 것이다.

References
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12) Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Jan 10;104:110041
13) Adis Insight (https://adisinsight.springer.com)

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