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프로톤펌프억제제 사용의 최신 지견

2021-04-26 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

서론
프로톤펌프억제제는 소화성궤양질환이나 위식도역류병의 치료에 사용되는 주요 약물이다. 히스타민2 수용체길항제와 비교해 위산분비 억제작용이 더욱 강력하며, 증상 경감과 궤양의 치유율이 높은 것으로 보고됐다.

프로톤펌프억제제는 위벽세포에서 H+/K+-adenosine triphosphatase 효소와 결합해 위산 분비를 억제한다.

식사 후 위산이 급격하게 증가해도 지속적으로 항분비효과를 나타내어 위의 pH를 4 이상으로 유지할 수 있도록 한다. 위의 pH를 4 이상으로 24시간동안 유지하는 것은 미란성식도염의 치유와 관련 있다.

프로톤펌프억제제는 활동적으로 위산을 분비하는 양성자펌프만을 억제하므로 식사 30~60분 전에 복용하는 것이 가장 효과적이다.

약물상호작용
프로톤펌프억제제는 위내 pH를 증가시키기 때문에, 약염기약물(예: ketoconazole), digoxin, 또는 pH 의존 제형을 가진 경구약물과 병용하면, 약물의 생체이용률이 변화할 수 있다.

사람면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus)를 치료하기 위해 항레트로바이러스(antiretroviral) 요법을 투여받고 있는 경우, 프로톤펌프억제제와 병용 투여 시 항레트로바이러스제의 흡수가 저하되어 질병의 치료실패로 이어질 수 있다.

프로톤펌프억제제 중 omeprazole과 esomeprazole은 간에서 대사되고 CYP2C19 경로를 선택적으로 억제한다. 따라서 CYP2C19으로 대사되는 다른 약물(예. phenytoin, warfarin, diazepam, carbamazepine)의 대사를 감소시킬 수 있다.

프로톤펌프억제제는 갑상샘약물인 levothyroxine의 대사청소율을 높이고 위장관에서 흡수를 감소시킨다. 이는 갑상샘자극호르몬(thyroid-stimulating hormone)을 증가시켜 levothyroxine 용량을 증가해야 할 수 있다.

프로톤펌프억제제와 phenytoin, warfarin, methotrexate과의 상호작용은 임상적으로 유의하며 병용 사용 시 약물이상반응의 위험이 증가할 수 있다.

△Clopidogrel
프로톤펌프억제제와 항혈소판제인 clopidogrel의 상호작용은 잘 알려져 있다. Clopidogrel은 prodrug이며 체내에서 CYP2C19를 통해 활성형으로 변환돼야 한다. 프로톤펌프억제제와 병용투여 시 CYP2C19 대사경로를 억제하거나 경쟁해 clopidogrel의 항혈소판효과를 감소시킨다.

미국 식품의약품국(Food and Drug Administration)에서는 clopidogrel과 omeprazole, omeprazole/sodium bicarbonate, esomeprazole를 동시 복용하면 clopidogrel의 항혈소판효과가 감소할 수 있으므로 가능한 동시복용을 피할 것을 권고하고 있다.

프로톤펌프억제제 중 omeprazole을 제외한 pantoprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabeprazole이 clopidogrel과 상호작용을 일으키는지는 명확하지 않다. 프로톤펌프억제제 약물들 간에 CYP2C19을 억제하는 정도가 다양하기 때문이다.

프로톤펌프억제제의 약물상호작용은 CYP2C19 대사경로의 유전다형성(genetic polymorphisms)과도 관련이 있다. 활성 형태의 clopidogrel로 생체변환(biotransformation)이 감소되는 것은 개별 환자의 유전형에 따라 다르며 이는 clopidogrel의 효과 감소를 설명할
수 있다.

Omeprazole과 clopidogrel의 상호작용으로 항혈소판효과가 감소되는 것으로 알려졌지만, 이로 인해 심혈관질환의 위험이 증가하는지를 평가한 연구는 제한돼 있다. 따라서 프로톤펌프억제제와 clopidogrel을 병용투여할 때는 위장질환 치료의 이득과 심혈관질환 발생의 위험을 모두 고려해야 한다.

장기간 사용 시 안전성
프로톤펌프억제제의 만성적인 사용은 고가스트린혈증(hypergastrinemia)과 저염산증(hypochlorhydria) 상태가 지속돼 여러가지 잠재적 위험과 안전성 문제가 야기됐다. 그러나 이와 관련한 대부분 연구들은 연구디자인, 교란변수, 연구에 포함된 환자 선택 등 연구방법과 관련한 한계점 때문에 인과관계를 규정하기 어렵다.

△위암
프로톤펌프억제제는 강력한 위산억제효과로 혈청 가스트린 농도를 2~4배 증가시킨다. 고가스트린혈증, 위 위축(gastric atrophy), 위의 세균과다증식은 위암을 일으키는 발암물질의 역할을 할 수 있다는 우려가 제기됐다.

프로톤펌프억제제의 사용은 장크롬친화세포(enterochromaffinlike)의 과다증식을 일으킬 수 있다. 그러나 이러한 변화가 이형성(dysplasia), 유암종(carcinoid tumors), 위선암(gastric
adenocarcinoma)을 일으킨다는 증거는 없다.

헬리코박터 파일로리균 감염질환을 치료하기 위해 프로톤펌프억제제를 장기간 사용하는 것은 위축성 위염(atrophic gastritis) 발생과 관련있으나, 위암과의 관련성을 언급하기에는 자료가 충분하지 않다.

프로톤펌프억제제의 사용과 대장 용종(colonic polyps) 또는 대장암 사이의 관련성을 뒷받침하는 증거도 없다.

프로톤펌프억제제의 사용은 지속적인 저염소증을 일으키고, 위에서 세균의 과다 증식이 발생할 수 있다. 그러나 위장의 세균 종류나 세균양의 변화와 관련한 생물학적 유의성은 아직 명확하지 않다.

△감염질환
프로톤펌프억제제의 만성적인 사용으로 감염의 위험이 증가할 수 있다. 위산 분비는 위에서 세균의 군집화(colonization)에 대항하는 방어 역할을 한다.

위산의분비를 억제하는 것은 지역사회획득폐렴 과장 내 감염(Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Campylobacter jejuni)의 위험인자로 알려져 있다.

특히 지역사회획득폐렴의 위험은 프로톤펌프억제제를 고용량으로 투여받거나, 약물치료 후 처음 30일 이내에 더 높게 발생하는 것으로 보고됐다.

프로톤펌프억제제의 사용은 여러 장내 감염질환, 특히 C. difficile에 의한 감염질환과 관련있다. 위내 pH의 지속적인 상승은 C. difficile 포자(spore)의 생존을 촉진한다.

프로톤펌프억제제에 의한 감염질환의 발생 위험 정도는 매우 다양하며, 인과 관계를 확립하기 어렵다. 향후 대규모 전향적 임상연구를 통한 더 많은 자료가 필요하다.

△영양소 결핍
만성적인 프로톤펌프억제제의 사용은 특정 영양소 결핍을 일으킬 수 있다. 체내에서 비타민 B12, 철분, 칼슘을 흡수하기 위해 산성의 환경이 필요하며 프로톤펌프억제제를 장기간 사용하면 이러한 영양소의 흡수가 감소할 수 있다.

프로톤펌프억제제를 복용하는 환자에게 일상적으로 비타민 B12, 철분의 모니터링을 권고하지 않는다. 다만, 영양소 결핍이 의심되는 고위험군(예. 고령자, 채식주의자, 알코올중독)에서는 적절한 영양소의 보충 및 모니터링을 고려한다.

프로톤펌프억제제 사용과 관련한 저마그네슘혈증은 증상이 없을 수도 있으나, 경직(tetany), 부정맥, 발작 등 심각한 이상반응도 보고됐다. 대부분의 경우 프로톤펌프억제제를 1년 이상 복용하는 환자에게 발생했지만 최소 3개월을 복용한 환자에게도 나타났다.

△골절
고용량의 프로톤펌프억제제를 장기간 복용하는 환자에게는 칼슘의 흡수가 감소되고, 고관절골절, 손목골절, 척추골절의 발생과 관련있다고 보고됐다. 미국 식품의약품안전국에서는 프로톤펌프억제제 사용과 관련해 골절 발생의 잠재적 위험을 경고하고 있다.

프로톤펌프억제제를 만성적으로 복용하는 환자에게 정기적인 골밀도검사와 칼슘 보충은 권고되지 않는다. 그러나 고령자의 경우 골다공증을 선별하고 치료하는 것이 필요할 수 있다.


프로톤펌프억제제와 약물유전학
프로톤펌프억제제는 주로 간에서 CYP 효소에 의해 대사되므로 CYP효소의 유전 변화는 위산 억제와 임상 효능의 변화를 가져온다.

Rabeprazole을 제외한 프로톤펌프억제제는 주로 CYP2C19에 의해 대사된다. 따라서 CYP2C19 다형성(polymorphisms)은 프로톤펌프억제제의 대사와 약물의 효과에 유의한 영향을 줄 수 있다.

프로톤펌프억제제와 관련한 약물유전학의 적용을 고려할 때 먼저 CYP2C19 다형성과 관련한 표현형(phenotypes)을 이해할 필요가 있다.

CYP2C19 표현형은 빈약대사자(poor metabolizers), 중간대사자(intermediate metabolizers), 정상대사자(normal metabolizers), 급속대사자(rapid metabolizers), 초급속대사자(ultra-rapid metabolizers)로 분류한다.

CYP2C19*2는 가장 흔한 기능상실 대립유전자(loss-of-function allele)이며, 그 다음 순서로 *3, *5, *6, *7, *8 대립유전자이다. 기능상실 대립유전자가 두개 있는 경우 빈약대사자로 분류되며, 한개 있는 경우 중간대사자로 분류한다.

반대로 CYP2C19*17는 기능증가 대립유전자(increased-function allele)이다. 두개의 *17 대립유전자가 있는 경우 초급속대사자로, 한개 있는 경우 급속대사자로 분류된다.

CYP2C19 다형성은 프로톤펌프억제제의 위산 분비, 위질환과 관련한 증상 경감에 유의한 영향을 준다.

기능상실 대립유전자가 있는 경우 약물의 청소율이 감소돼 있으므로, 약물의 곡선하면적(area under the curve)과 최대혈중농도가 정상대사자, 급속대사자, 초급속대사자 표현형을 가진 환자와 비교해 매우 높다.

또한, 빈약대사자와 중간대사자의 경우 약물의 청소율이 지연돼 위내 pH가 유의하게 높으며 이는 약물의 반응 증대와 관련있다.

위식도역류병을 가진 환자에서 프로톤펌프억제제 효능과 관련한 CYP2C19 유전자형의 영향을 평가한 메타분석에서, 빈약대사자와 중간대사자는 급속대사자와 비교하여 유의하게 높은 유효성을 나타냈다.


김현아 교수. 숙명여자대학교 약학대학

[알약캠페인] 게보린크루와 함께 청소년들의 올바른 진통제 복용을 부탁해

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