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신경세포 손상으로 기능장애 초래

치매와 알츠하이머병

2021-05-03 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

서론
치매(dementia)는 오랜 기간동안 서서히 진행되는 퇴행성 신경질환으로 나이가 들수록 증가한다. 개인의 사회적 기능과 일상생활을 유지하는데 심각한 영향을 주며, 독립적인 생활이 어려울 수 있다.

치매는 정상 노화과정으로 설명할 수 없는, 인지기능의 저하와 행동 장애를 특징으로 한다. 기억 손실과 함께 뇌기능 저하로 인한 증상, 예를 들어 사고, 이해, 지남력, 계산, 학습, 언어 및 판단 능력이 현저하게 감소한다.

국내 치매 현황
우리나라 역학자료(대한민국 치매현황 2020)에 의하면 전국 65세 이상 노인 중 치매로 추정되는 환자 수는 2019년 기준 약 79만명(추정 치매 유병률 10.29%)으로 보고됐다.

연령별로 보았을 때, 추정 치매 환자는 85세 이상이 가장 많았고, 뒤이어 80~84세, 75~79세, 70~74세, 65~69세, 60~64세 순이었다.

성별을 비교해보면, 여자의 비율(약 62.9%)이 남자보다 높았다. 치매의 유형은 알츠하이머병 치매가 가장 많았고(약 74.9%), 기타 유형의 치매, 혈관치매 순이었다.

향후 65세 이상의 노인에게 치매 환자는 계속 증가할 것으로 예측되며 2019년 약 79만명에서 2030년 136만명, 2040년 220만명, 2050년에는 300만명을 넘을 것으로 예상된다.

치매의 분류
알츠하이머병(Alzheimer's disease)은 치매의 가장 흔한 원인으로 전체 치매 환자의 약 60~80%를 차지한다.

뇌혈관질환은 알츠하이머병 다음으로 빈번하게 치매를 일으키는 원인이다. 주요 뇌혈관의 다발경색(multi-infarct dementia) 또는 세동맥이 관통하는 뇌 부위의 피질하경색(subcortical infarctions)으로 치매가 발생한다.

치매를 일으킬 수 있는 다른 질환은 갑상샘기능저하증, 비타민B12 결핍, 정상압수두증 등이다. 이 경우 치매의 원인 질환을 먼저 발견하고 적절하게 치료하는 것이 중요하다.

<표1>은 치매의 다양한 유형을 나타내고 있다.


알츠하이머병
알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 형태이며 인지기능의 악화와 행동 장애를 특징으로 한다.

1901년 독일의 정신과 의사인 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer) 박사는 아우구스테 데터(Auguste Deter)라는 51세 여자 환자를 관찰하였는데, 환자는 기억 상실을 포함한 여러 행동 장애 증상을 나타냈다.

알츠하이머 박사는 환자가 사망한 후 뇌검사를 통해 베타-아밀로이드판(β-amyloid plaques)과 신경원섬유매듭(neurofibrillarytangles) 등 병리학적 특이 소견을 확인했고, 1907년 알츠하이머병을 최초로 보고했다.

경도인지장애
경도인지장애(mild cognitive impairment)는 기억장애와 관련한 용어이다. 나이가 들면서 정상적으로 발생하는 건망증과 알츠하이머병에 의한 기억장애의 중간 상태를 의미하나 그 기준이 주관적이라는 제한이 있다.

경도인지장애를 가진 사람들은 향후 알츠하이머병으로 발전할 위험이 높은 것으로 알려졌다.

위험인자
알츠하이머병을 일으키는 원인은 아직 정확하게 알려져 있지 않다. 연구들은 여러 가지 환경인자와 유전인자가 알츠하이머병 또는 치매의 병리기전과 관련있다고 보고했다.

나이, 뇌용량 감소(예. 뇌크기 감소, 낮은 교육 수준, 정신 및 신체 활동 감소), 뇌손상, 다운증후군, 우울증, 경도인지장애, 혈관질환(예. 이상지질혈증, 고혈압, 동맥경화증, 관상동맥심장질환, 호모시스테인 증가, 비만, 대사증후군, 당뇨병)은 알츠하이머병의 위험을 증가시키는 요인으로 알려져 있다.

유전인자는 알츠하이머병의 초기와 후기 모두 관련이 있다. 초기 알츠하이머병의 절반 이상은 염색체 1번(presenilin-2 유전자 변이), 염색체 14번(presenilin-1 유전자 변이), 염색체 21번(아밀로이드 전구체 단백질 유전자 변이)에 변이가 발생하는 것으로 보고됐다.

알츠하이머병 후기에 발생하는 유전자 감수성은 주로 아포지단백질(apolipoprotein E, APOE) 유전자형과 관련이 있다. APOE의 3가지 대립 유전자(APOE *2, *3, *4 alleles) 중 APOE *4를 가지고 있는 경우, 후기 알츠하이머병의 발병 위험이 높은 것으로 알려져 있다.

알츠하이머병의 주요 위험인자는 <표2>와 같다.


병태생리
알츠하이머병의 병리 특징은 뇌에서 기억과 사고, 결정능력 등을 담당하는 해마, 대뇌피질, 내측 측두엽에 발생하는 아밀로이드판(amyloid plaques)의 축적과 신경원섬유매듭이다. 이는 대뇌피질 위축, 신경세포(neuron)와 시냅스의 퇴행을 일으키며 알츠하이머병의 주요 증상인 인지능력의 손실과 관련이 있다.

알츠하이머병의 발생과 관련한 다른 기전으로 뉴로트로핀/신경전달 물질의 시냅스 실패 및 고갈, 미토콘드리아 기능 장애(산화 스트레스, 뇌의 인슐린 신호전달장애, 혈관손상, 염증, 칼슘 조절 상실 및 콜레스테롤 대사결함) 등이 제안됐다.

△아밀로이드 연쇄반응
아밀로이드판 또는 원시섬유(protofibrils)는 주로 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ) 펩타이드로 구성돼 있으며 뇌와 뇌혈관계에서 발견되는 세포외병변이다. 아밀로이드 연쇄반응 가설은 Aβ 펩타이드의 생성과 제거 사이에 불균형으로 Aβ 펩타이드가 축적 및 응집되고, 아밀로이드판이 생성돼 알츠하이머병으로 발전한다는 것이다.

△신경원섬유매듭
알츠하이머병 환자의 해마와 대뇌피질 세포에서 신경원섬유매듭이 빈번하게 발견됐다. 신경원섬유매듭은 비정상적으로 과인산화된 타우 단백질(tau protein)로 구성되어 있으므로, 효과적으로 미세관(microtubules)에 결합할 수 없다. 결과적으로 세포가 정상적으로 기능할 수 없고 사멸하게 된다.

△염증·면역 매개 반응
염증과 면역반응 가설에 의하면 알츠하이머병에서는 Aβ가 직접 신경독성을 일으킬 뿐 아니라, Aβ 원시섬유가 매개된 미세아교세포(microglia)활성과 별아교세포(astrocyte) 동원에 의해 발생한 면역반응의 결과라는 것이다.

실제 알츠하이머병 환자의 뇌에서 다양한 사이토카인(cytokines)과 케모카인(chemokines)이 증가된 것으로 보고됐다. 또한 특정 전염증 유전자다형성(proinflammatory gene polymorphisms)도 알츠하이머병과 관련있는 것으로 알려졌다.

△신경세포와 신경전달물질 이상
알츠하이머병은 여러 신경세포의 손상을 일으키고 이는 세포의 기능 장애와 퇴행, 신경전달물질의 감소로 이어진다.

알츠하이머병의 가장 대표적인 신경세포 비정상은 콜린 결핍(cholinergic deficit)이다. 콜린 신경세포의 손실은 알츠하이머병 환자의 주요 증상인 기억손실과 인지기능의 손상과 관련이 있다.

알츠하이머병 말기에는 콜린 신경세포의 수가 감소하고 해마와 대뇌피질에서 니코틴 수용체가 손실된다. 시냅스전 니코틴 수용체는 아세틸콜린(acetylcholine) 뿐 아니라 글루탐산염(glutamate), 세로토닌(serotonin), 노르에피네프린(norepidephrine) 등 기억과 기분에 중요한 역할을 하는 신경전달물질의 방출을 제어한다.

알츠하이머병 환자에게 세로토닌 신경세포와 노르아드레날린 세포는 소실되어 있는 반면, 모노아민산화효소(monoamine oxidase) B형 활성은 증가된 것으로 보고됐다.

또한, 글루탐산염 경로의 비정상이 발생하였는데, 글루탐산염과 다른 흥분신경전달물질은 알츠하이머병의 잠재적 신경독성물질로 보고됐다.


김현아 교수. 숙명여자대학교 약학대학

참고자료
1) Peron EP, Zimmerman KM, Crouse EL, Slattum PW, Hobgood SE. Alzheimer Disease. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill Inc; 2020.
2) 대한민국 치매현황(Korean Dementia observatory) 2020. 보건복지부 중앙치매센터. Available at: https://www.nid.or.kr/info/dataroom_view.aspx?bid=221.
3) Shaheen E Lakhan. Alzheimer Disease. Medscape Website. Available at: https://emedicine.medscape.com/article/1134817-overview#a4.

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