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B형간염 항바이러스제 내성 주의

만성 감염자 금주·금연 권고해야

2021-06-21 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

<지난호에 이어서>
약물요법
1. B형간염 바이러스
(1) 치료목표
치료 목표는 HBV 증식을 억제하여 염증을 완화시키고 간섬유화를 방지하여 간경변증과 간세포암종 발생을 예방함으로써 간질환에 의한 사망률을 낮추고 생존율을 향상시키는 것이다. 

아울러 HBsAg 소실을 위해 HBV DNA 불검출 상태를 지속적으로 유지하는 것이 이상적 치료 목표이다.

따라서 HBeAg 양성 간염 환자의 경우 정상 ALT 수치, HBV DNA 불검출과 HBsAg 및 HBeAg의 혈청 소실 혹은 혈청 전환, HBeAg 음성 간염 환자의 경우 정상 ALT 수치, HBV DNA 불검출과 HBsAg 혈청 소실 혹은 전환이 최종 치료 목표이다.

(2) 항바이러스제의 기전
현재 모든 HBV 치료제는 핵산 유도체[nucleot(s)ide analog]로서 pregenomic RNA(pgRNA)가 capsid 안에서 polymerase에 의해 DNA로 전환될 때 바이러스의 신생 DNA 가닥에 끼어 들어가 합성을 중단시켜 바이러스 증식을 억제시킨다. 

하지만 이들 약제 등은 1년 이상 장기 투여하는 경우 다수의 경우에서 내성 변이바이러스가 발생하는 문제가 있다.

(3) 항바이러스제의 약제 내성 기전
HBV의 polymerase 중심부는 DNA 합성이 중심이 되는 활성 부위(active site)가 있는데, 이 부위에 약제마다 특징적인 아미노산의 변이가 생기면 입체장해(steric hindrance)가 생겨 약제가 끼어 들어갈 수 없게 되어 내성을 일으키게 된다.

결국 약제마다 장기 투약 시 생기는 내성의 특징 및 원인 돌연변이가 다르기 때문에 각 약제마다 투여 후 돌연변이 발생을 지속적으로 모니터링하여 최적의 항바이러스제를 선택하는 것이 치료에 있어 가장 중요하다. 또한 HBV가 한 약제에 대해 내성이 생기면 비슷한 원리로 작용하는 다른 약제에 대해서도 교차내성이 생길 수 있다.

특정 변이종 선택에는 증식능 뿐만 아니라 투여되고 있는 약제에 대한 저항성도 큰 영향을 미치는데 저항성이 강할 경우 해당 약제가 변이종 바이러스의 증식을 억제하지 못한다.

항바이러스제의 유전자 장벽은 해당 약제에 대한 내성을 나타내기 위하여 필요한 바이러스 유전자 변이의 개수로서 유전자 장벽이 높을수록 내성 발생 가능성이 작아진다. 

또한 약제의 바이러스 증식 억제능(antiviral potency)도 항바이러스 내성 발생에 크게 영향을 미친다. 따라서 바이러스 증식 억제능이 높고 유전자 장벽이 높은 경구용 항바이러스제(entecavir, tenofovir)나 peginterferone을 첫 치료 약제로 사용하는 것이 중요하다.

(4) 약물치료 원칙
항바이러스 약제 중 lamivudine과 telbvudine은 장기 치료 시 내성 발생률이 높아서, 치료에 대한 반응이 좋으리라고 기대되거나 단기간의 치료가 계획된 경우를 제외하고는 선호하지 않으며, clevudine은 효과와 안전성에 관한 장기간 추적 관찰 데이터가 부족해 선호되지 않는다.

또한 adefovir는 다른 경구용 항바이러스제에 비하여 항바이러스 효과가 약하고 1년 이상 사용 시 내성 발생이 증가하는 경향이 있다. 현재 만성B형간염의 경구 초치료 약제(initial therapy)는 entecavir, tenofovir이며, 이들 약제는 강력한 항바이러스 효과와 낮은 내성 발현율을 보이는 상당히 안전한 프로파일이 보고되고 있다. 또한 주사제인 peginterferon α도 단독으로 사용하는 것을 우선적으로 고려한다.

이 약제는 FDF와 동일한 유전자 장벽을 보일 것으로 예상하며 변이 바이러스의 출현과 이의 영향에 대해서는 추가적인 연구와 부작용 등 임상자료의 축적이 필요하다.

국내 진료 가이드라인
△대한간학회 만성B형간염 진료 가이드라인(2018)


치료 약제
1. 만성B형간염 치료제
현재 경구용 항바이러스제는 핵산유사체의 분류에 따라 nucleoside analog(뉴클레오시드 유사체)와 nucleotide analog(뉴클레오티드 유사체)로 나누는데, nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor(NARTI)로는 L-nucleoside analog 계통(lamivudine, telbivudine, clevudine), cyclopentane 계통(entecavir)과 nucleotide analog reverse transcriptase inhibitor(NtRTI)로는 acyclic phosphonate 계통(adefovir, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide fumarate, besifovir dipivoxil maleate)이 있다.

주사용 항바이러스제는 peginterferon-α 등이 있다. 이들 약제들은 다시 높은 유전자 장벽(high genetic barrier)의 약제와 낮은 유전자 장벽(low genetic barrier)의 약제로 분류하며, 이 중 높은 유전자 장벽의 약제가 임상적 선호된다. 

높은 유전자 장벽의 약제에는 entecavir, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide fumarate, besifovir dipivoxil maleate가 있고 HBeAg 양성 및 음성 만성B형간염 환자의 1차 치료약제로 권고된다. 

특히 entecavir, tenofovir disoproxil fumarate는 장기간 사용으로 효과와 장기간의 안전성이 검증됐다. 또한 낮은 유전자 장벽의 약제로는 lamivudine, telbivudine, clevudineadefovir 가 있고 HBeAg 양성 및 음성 만성B형간염 환자의 1차 치료약제로 권고되지 않고 있다.


Nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor(NARTI)
L-nucleoside analog 계통

(1) Lamivudine(LMV, 제품명: 제픽스 정, Zeffixⓡ)
제픽스는 처음 HIV로부터 발생한 AIDS 치료제로 사용되던 약제였으나 HBV 억제에 큰 효과가 발견돼 1998년 만성B형간염 치료제로서 미 FDA 승인을 받았다. 

이 약제는 세포 내 인산화효소에 의해 순차적으로 인산화돼 LMV triphosphate가 되고 이어 diphosphate group이 제거되면 LMV monophosphate는 HBV polymerase의 작용에 의해 신생 바이러스 DNA에 유입된다. 

LMV는 연쇄 중합을 위한 3’-OH 기가 없는 핵산 유사체이므로 중합 합성의 중단을 유도해 바이러스복제를 억제시킨다.

이 약제는 신기능이 정상인 경우 LMV을 1일 1회 100㎎을 경구 투여한다. LMV은 경구 투여 후 70% 정도가 소변으로 배설되므로 신기능 저하가 있는 경우는 감량 투여해야 하며, 간에서 거의 대사되지 않으므로간부전 환자에서 용량 조절은 필요치 않다.

(2) Telbivudine(LdT, 제품명: 세비보 정, Sebivoⓡ)
세비보는 활성형인 LdT triphosphate form으로 LMV과는 달리 두번째 가닥의 HBV DNA 합성을 특이하게 선택적으로 억제하며 HBV에 특이적인 항바이러스 효과를 나타낸다.

이 약제는 신기능이 정상인 경우 1일 1회 600㎎을 경구 투여하며, 약물의 흡수가 음식물에 영향을 받지 않는다. LdT는 빠르게 흡수되어 0.75~3.13시간에 최대 약물 농도에 도달한다.

LdT는 신장을 통해 배설되기 때문에 신기능이 저하된 경우에 LdT의 반감기가 길어지므로 중등도 및 중증 신기능 장애가 있는 경우에 LdT의 투여 간격을 조절한다.

(3) Clevudine(CLV, 제품명: 레보비르 캡슐, Levovirⓡ)
레보비르는 국내에서 개발된 약제로서 HBV polymerase에 대해서 DNA-dependent DNA activity를 억제할 뿐만 아니라 reverse transcription과 priming(시동)도 방해해 항바이러스 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

이 약제는 신기능이 정상인 경우 1일 1회 30㎎을 경구 투여한다. 약물의 흡수가 식사상태에서 감소하나 생체이용률은 일정하다. 주로 신장을 통해 소변으로 배설되는데, 사구체여과율이 60㎖/mim 미만인 경우의 용량에 대해선 연구 결과가 없다. <다음호에 계속>

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