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할로페리돌 성분제제 '저체온증' 이상반응 추가

[가톨릭대학교 은평성모병원 약제부]

2021-04-12 05:50:24 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

할로페리돌 성분제제가 2021년 1월 4일부로 다음과 같이 허가사항 변경됐으니, 복약지도 시 참고하기 바란다.

할로페리돌(주사, 경구) 허가사항 변경 대비표(사용상의 주의사항)

할로페리돌 12품목

할로페리돌의 개요
- Haloperidol은 작용 기전이 명확하지 않은 butyrophenone계 유도체로 조현병 치료제로 사용된다.
 
- Haloperidol은 뇌의 중뇌변연경로(mesolimbic pathway)와 중뇌피질경로(mesocortical pathway)에서 central dopamine type 2(D2) receptor를 비선택적으로 차단해 dopamine의 작용을 억제시킴으로써 항정신병 효과를 나타낸다. 

주로 D2 receptor에 작용해 효과를 나타내지만, 5-HT2와 α1-recepor에도 영향을 미치며 자율신경계의 α-adrenergic receptor를 일부 차단한다.

- 기전이 명확하지는 않지만, 구토중추(chemoreceptor trigger zone, CTZ)의 D2 receptor에 직접 결합해 항구토효과를 나타낸다.

할로페리돌의 효능·효과
정신분열증(조현병), 제1양극성 장애와 관련된 조증삽화, 정신병적 장애의 특징, 투렛증후군(Gilles de la Tourette’s syndrome), 구토, 딸꾹질(경구제만 해당)

저체온증(Hypothermia)
- 일반적으로 정상적인 체온은 36.5~37℃에서 유지되고 있으나, 저체온증은 직장 또는 방광에서 측정한 심부체온(Core Body Temperature, CBT)이 35℃ 이하로 감소하는 상태를 말한다. 

저체온증은 심부체온에 따라 32℃~35℃의 경증, 28℃~32℃의 중등도, 28℃이하의 중증으로 분류된다,

- 저체온증은 열손실이 증가하거나, 열생성이 감소되는 경우 발생한다. 추위에 장시간 노출되는 환경적 요인이나 내분비계질환(갑상샘기능저하증, 뇌하수체기능저하증, 부신기능저하증)과 중추신경계장애(뇌손상, 뇌종양 등), 혈액순환장애, 약물복용, 음주와 같은 경우에 주로 발생하며 저체온증이 발생하면 심혈관계, 호흡기계, 신경계에 영향을 줄 수 있다.

저체온증과 항정신병 약물(Antipsychotic drugs; APDs)의 연관성
- APDs의 이상반응으로서 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) 관련 고체온증은 비교적 잘 알려져 있다. 

저체온증은 상대적으로 잘 알려져 있지 않지만 잠재적으로 치명적인 부작용이다. 

- APDs 사용과 저체온증과의 연관성은 다음과 같이 설명될 수 있다. 전시상하부(pre-optic hypothalamus)에서는 serotonin 시스템(5-HT2A)에 의해 체온설정값을 조절하고, α-adrenergic 시스템은 혈관수축과 떨림을 조절한다. APDs는 5-HT2A와 α-adrenergic receptor 길항작용을 함으로써 시상하부의 온도조절과 혈관수축 및 떨림을 저해해 저체온 효과를 지속시킨다.   

- 메타분석 결과 비정형 항정신병약은 APDs로 인한 저체온증의 55%를 차지하는 것으로 나타났으며 한 review article에서 Naranjo Probability Scale을 이용해 저체온증을 유발하는 APDs 각각을 평가했을 때, 약물이상반응 인과관계에서 possible을 나타냈다. 

저체온증은 olanzapine과 haloperidol이 각각 18%, risperidone 14%로 가장 많이 발생했으나, 그 외에도 다양한 항정신병 약물에서 발생했다. 

- 또한 chloropromazine, haloperidol, levodopa, benserazide HCl, diazepam, biperiden으로 오랜 기간 치료받은 만성 정신분열증 환자에서 haloperidol의 용량을 증량했을 때 극심한 저체온증(약 32℃)이 발생된 사례가 보고된 바 있다.

- 저체온증은 항정신병약 시작 후 7일간 또는 증량 시, 특히 고령, 추위에 대한 노출, benzodiazepine류를 보조로 사용하거나, 무증상의 갑상선 기능 저하증과 같은 추가적인 선행 요인이 있는 경우 가장 발병 위험이 높았다. 저체온증을 예방하기 위해서는 위험요소가 있는 경우 항정신병약을 시작 또는 증량하는 환자의 체온을 7~10일간 모니터링해야 한다. 

Reference
1) Micromedex, Haloperidol, Mechanism of Action
2) Signorelli MS, Nalis F, Battiato M, Aguglia E. What about temperature? Haloperidol-induced hypothermia. BMJ Case Rep (2013).10.1136/bcr-2013-200321
3) Zonnenberg C, Bueno-de-Mesquita JM, Ramlal D, et al. Hypothermia due to antipsychotic medication: a systematic review. Front Psychiatry. 2017;8:165.
4) Harada H, Igarashi M, Sugae S, et al. A schizophrenic patient who developed extreme hypothermia after an increase in the dose of haloperidol: a case report. Jpn J Psychiatry Neurol 1994;2013:595-8)

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