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'닌테다닙' 성분과 허혈성 대장염

영남대학교병원 약제부 대한약사회 학술위원회

2021-06-14 05:50:08 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

'닌테다닙' 성분제제에 대해 유럽 의약품청(EMA)에서 발표한 안전성 정보와 국내외 현황 등을 토대로한 허가사항 변경지시가 2021년 3월 4일자로 발표됐으니 복약지도 시 참고하시기 바란다.

'닌테다닙' 성분제제 허가사항 변경 대비표

'닌테다닙' 성분제제 2품목

닌테다닙의 개요
닌테다닙은 대표적으로 혈소판 유래 성장 인자 수용체(Platelet-derived Growth Factor Receptor, PDGFR α, β), 섬유아세포 성장 인자 수용체(Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR 1-3) 및 혈관 내피 성장 인자 수용체(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR 1-3)의 티로신 키나아제 억제제로, 다른 키나아제(Lck, Lyn, Src, CSF1R)에도 저해작용을 나타낸다.

닌테다닙은 이 키나아제의 ATP 결합 자리에 경쟁적으로 결합해 세포내 신호전달 과정(cascade)을 차단하는데, 이 과정은 섬유모세포의 증식, 이동, 형질전환에 필수적인 과정으로 간질성폐질환 섬유조직 리모델링 발병기전과 관련이 있는 것으로 밝혀져 있다. 

닌테다닙은 주로 간에서 대사되며, 가장 빈번하게 발생하는 부작용은 설사이다. 그밖에도 체중 감소, 식욕부진, 구역 등이 나타날 수 있다.

△효능·효과
1. 특발성폐섬유증의 치료
2. 전신경화증 연관 간질성폐질환 환자의 폐기능 감소 지연
3. 진행성 표현형을 나타내는 만성 섬유성 간질성폐질환의 치료

△용량·용법
성인 1일 2회, 1회 150㎎를 12시간 간격으로 식사 후 즉시 복용하며 투여 시 씹거나 분쇄하지 않는다. 내약성이 좋지 않을 경우에만 1일 2회, 1회 100㎎ 요법이 권장된다.

허혈성 대장염(Ischemic Colitis)

허혈성 장질환은 갑작스러운 혈류 감소로 세포 대사에 필요한 산소와 영양분을 충분히 공급할 수 없게 돼 장에 허혈성 손상이 발생하는 상태를 일컫는다. 생리학적 원인으로 저혈압, 급성 동맥 폐쇄(색전성, 혈전성), 정맥혈전증, 장간막의 관류 저하로 인한 비폐쇄성 허혈와 관련이 있다.

허혈성 대장염은 위장관에서 발생하는 허혈성 질환 중 가장 흔한 형태로 고령과 여성에서 호발하며, 해마다 그 유병율이 증가하고 있다. 또한 해부학적 위치상 직장과 S자결장의 경계부와 비장굴곡에서 호발하기 때문에 왼쪽 아랫배의 경련성 통증이 특징적인 임상증상이고, 그밖에 혈변이나 설사도 나타날 수 있다.

허혈성 대장염 환자 중 15% 정도에서 괴사가 일어나 생명에 위험을 초래할 수 있기 때문에 보통 증상 발현 48시간 내에 대장 내시경 검사를 시행하는 것이 권장된다.

허혈성 대장염은 보통 여러 의학적인 위험요인과 관련돼 다양한 질환들과 동반해 나타나는 경우가 많고, 감염성 대장염과도 구별하기 어려워 초기 진단이 중요하다.

닌테다닙과 허혈성 대장염의 연관성
닌테다닙 유발성 허혈성 대장염의 구체적인 병태생리기전은 현재 불명확하지만, 시판 후 전세계적으로 수집된 이상사례보고를 통해 닌테다닙과 허혈성 대장염과의 연관성이 알려졌다. 

이 역학적 인과성 입증을 위한 도구로서 역학조사 기준인 브래드포드 힐(Bradford Hill) 기준이 사용됐다.

브래드포드 힐 기준 중 생물학적 타당성(biological plausibility) 기준을 통해 그 연관성을 유추해 볼 수 있는데, 닌테다닙 복용 후 발생하는 허혈성 대장염은 닌테다닙의 VEGFR 저해 작용과 연관이 있는 것으로 보인다.

VEGF는 체내 혈류순환계에서 다양한 혈관 활성 조절 인자 생성과 더불어 혈관내피세포의 증식, 혈관 확장, 혈관 투과성 증가 등을 매개하는 인자이다. 마우스를 이용한 한 실험에서 VEGF를 저해하는 경우 위장관 모세혈관의 퇴행적 상태를 초래했다는 결과가 있었고 이로 인해 위장관의 혈관 신생성도 억제돼 천공 등이 일어날 수 있다고 보았다.

또한, VEGF 저해가 혈류 순환에도 영향을 미쳐, 장관 점막을 포함한 장관내 세포 대사를 저해해 저산소증과 허혈을 초래할 수 있다. 위에서 언급한 천공을 이러한 허혈 상태로 인한 합병증으로도 볼 수 있다. 

장내 상피 조직의 저산소 상태는 보통 설사로 이어지는데, 설사는 닌테다닙의 가장 빈번한 부작용으로 알려져 있다. 이로써 닌테다닙이 허혈성 대장염을 일으킬 합리적 가능성이 있다고 볼 수 있게 됐고, 이는 닌테다닙을 시판중인 많은 국가에서 허혈성 대장염에 대한 주의내용을 허가사항에 추가하게 된 배경이 됐다.

참고문헌
1) 의약품안전나라-의약품 품목허가사항 변경지시 알림(닌테다닙 성분제제)
2) 의약품안전나라-의약품등 정보(닌테다닙)
3) Up To Date, - Colonic ischemia
4) Amini A, Koury E, Chahla E. Nintedanib-Induced Colitis Treated Effectively With Budesonide.Cureus. 2020;12(7):e9489. Published 2020 Jul 31. doi:10.7759/cureus.9489
5) Chandler RE. Nintedanib and ischemic colitis: Signal assessment with the integrated use of two types of real-world evidence, spontaneous reports of suspected adverse drug reactions, and observational datalarge health-care databases. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 Aug;29(8):951-957. doi: 10.1002/pds.5022. Epub 2020 May 12. PMID: 32399991; PMCID: PMC7496543

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