'세파졸린나트륨' 성분제제가 2021년 8월 21일부로 허가사항 변경지시가 예고 됐다. 복약지도 시 주의를 요한다.

'세파졸린나트륨' 성분제제 허가사항 변경 대비표

세파졸린나트륨의 개요
- 1세대 cephalosporin계 약물로 페니실린 결합 단백질(PBPs)에 결합해, 세균 세포벽을 구성하는 펩티도글라이칸 생합성의 마지막 단계인 transpeptidation을 억제함으로써 세포벽 합성을 방해한다. 파괴된 세포벽은 회복되지 않으며, 균 용해를 초래하므로 세파졸린을 살균제로 분류할 수 있다.

- 유효균종으로 폐렴연쇄구균, 클렙시엘라, 인플루엔자균, 포도구균, 대장균, 프로테우스 미라빌리스, 엔테로박터, 연쇄구균, 장내구균이 있다.

- 생식기 감염, 골 감염(관절감염질환), 피부 또는 피하조직 감염, 담관염, 세균성 심내막염, 호흡기 감염증, 수술 후 감염 예방, 호흡기계 감염, 패혈증, 요로 감염 등에 적응증이 있다. 그 외 혈관 관련 세균감염, 분만 중 신생아의 Streptococcus group B 감염 예방에도 사용된다.

- 단백결합률은 74~86%이고, 주로 신장으로 배설된다.

세파졸린나트륨의 부작용
(1) 세파졸린나트륨과 간염
- 약물 유발성 간손상(Drug-Induced Liver Injury, DILI)의 대표적인 원인 중 하나로 항생제를 예로 들 수 있으나 이는 주로 광범위한 처방이 원인인 경우가 많다. 특히 세팔로스포린계 항생제에 의한 DILI의 상대적 위험도는 낮은 편이며 그 사례도 드물다. 

또한 약물 중단 후 오랜 시간 뒤에 이상사례가 발생하기 때문에 항생제가 원인으로 의심되는 DILI에 대한 인과성 평가는 어려울 수 있다.

- 전신성 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)인 45세 여성이 세파졸린 투여 중 두 차례의 간 생검을 받았으며, 호산구 결정체가 간세포 세포질에서 발견돼 이를 세파졸린 유발 독성 간염의 합병증의 근거로 제시한 바 있다. 또한 할로탄 유발 간손상(Halothane-Induced Liver Injury, HILI) 마우스를 이용한 연구에서 호산구가 간세포 손상 부위에 축적되며, 간독성을 매개하기도 한다는 사실을 발견했다.

(2) 세파졸린나트륨과 급성 간질성 신세뇨관염(Acute Tubulo-Interstitial Nephritis, ATIN)3)6)7)8)
- 급성 간질성 신세뇨관염(Acute TubuloInterstitial Nephritis, ATIN)은 일반적으로 신장 기능 저하를 유발하는 질환으로 신장 간질의 염증성 침윤이 특징이다. 주로 약물 요법에 의해 용량비의존적으로 유발되며(70~75%) 항생제가 가장 흔한(30~50%) 원인 약물이다. 

기타 원인 약물로는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 이뇨제, 양성자펌프억제제(PPI), 알로퓨리놀 등이 있다. 또한 AIN은 자가면역질환 혹은 기타 전신질환(전신성 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome), 유육종증(Sarcoidosis)), 다양한 감염(Legionella, leptospirosis, 거대 세포 바이러스(CMV) 및 streptococcus)등에 의해서도 발생할 수 있다.



- 일반적으로 약물 유발성 ATIN 환자는 많은 경우 무증상이나, 부작용으로 구역 및 구토, 불쾌감, 핍뇨(50%), 혈뇨(5%), 신증후군(1%) 외 원인 약물에 대한 알레르기 반응으로 발진, 발열, 호산구증가증이 보고됐다. 발병 시기는 약물 투여 3~5일(주로 재투여 시)부터 최대 수주~수개월(주로 첫 투여 시)까지 다양할 수 있다. 

합리적인 대안이 없으며 진단이 불확실한 경우를 제외하고는 원인 약물을 중단하는 것이 우선시된다. 글루코코르티코이드 요법에 반응하지 않는 NSAID 유발성 ATIN의 경우를 제외하고 원인 약물 중단만으로 질환이 개선되지 않을 경우, 염증으로 인한 손상 정도를 제한하고 회복 가능성을 높이기 위해 글루코코르티코이드를 사용할 수 있다. 

보통 3일간 매일 메틸프레드니솔론 500-1000mg을 정맥 내 투여 후 1mg/kg의 경구 프레드니손을 투여하며, 정맥 내 투여는 생략할 수 있다. 원인 약물을 중단하고 스테로이드 치료를 7일 이내에 시작하면, 이후 1~2주 동안 신장 기능을 회복한다. 8~12주차에 반응이 없거나 부작용으로 인해 글루코코르티코이드를 지속할 수 없는 경우, 마이코페놀레이트모페틸(mycophenolate mofetil)을 사용할 수 있다.

참고문헌
1) 의약품안전나라. 의약품 품목허가사항 변경지시 알림
2) Kims, cefazolin sodium
3) Up to date - Clinical manifestations and diagnosis of acute interstitial nephritis, Treatment of acute interstitial nephritis
4) Guller P, Budak H, ?i?ecio?lu M, Ciftci M. An in vivo and in vitro comparison of the effects of amoxicillin, gentamicin, and cefazolin sodium antibiotics on the mouse hepatic and renal glutathione reductase enzyme. J Biochem Mol Toxicol. 2020 Jul;34(7):e22496. doi: 10.1002/jbt.22496. Epub 2020 Mar 20. PMID: 32196862.
5) Tange T. Histopathological identification of hepatic intramitochondrial crystalloid inclusions (IMCI). Acta Pathol Jpn. 1981 Sep;31(5):747-54. doi: 10.1111/j.1440-1827.1981.tb02800.x. PMID: 6272541.
6) Xu, A., Hyman, D. & Lu, L.B. Cefazolin-Related Acute Interstitial Nephritis with Associated Nephrotic-Range Proteinuria: A Case Report. Drug Saf - Case Rep 5, 16 (2018).
7) Martha Catalina Morales-Alvarez, Nephrotoxicity of Antimicrobials and Antibiotics, Advances in Chronic Kidney Disease, Volume 27, Issue 1,2020,Pages 31-37,ISSN 1548-5595
8) Joyce, E., Glasner, P., Ranganathan, S. et al. Tubulointerstitial nephritis: diagnosis, treatment, and monitoring. Pediatr Nephrol 32, 577-587 (2017)
9) Robles M, Toscano E, Cotta J, Lucena MI, Andrade RJ. Antibiotic-induced liver toxicity: mechanisms, clinical features and causality assessment. Curr Drug Saf. 2010 Jul 2;5(3):212-22. doi: 10.2174/157488610791698307. PMID: 20210729.
10) Proctor WR, Chakraborty M, Chea LS, et al. Eosinophils mediate the pathogenesis of halothane-induced liver injury in mice. Hepatology. 2013;57(5):2026-2036. doi:10.1002/hep.26196