'로쿠로늄' 성분제제에 대해 2021년 6월 14일자로 허가사항 변경지시가 발표됐으니, 복약지도 시 참고하시기 바랍니다.

'로쿠로늄' 성분제제 허가사항 변경 대비표

로쿠로늄 개요
신경근차단제(Neuromuscular Blocking Agents, NMBA)는 빠른연속마취유도(Rapid Sequence Intubation, RSI)에서의 기관삽관 보조, 전신마취 시 수술 중 골격근 이완을 유도하기 위한 보조뿐만 아니라 중환자실에서 기관삽관과 기계적 환기를 돕기 위한 보조제로도 사용된다. 

신경근차단제는 신경근접합부(Neuromuscular Junction, NMJ)에서 근육신경 운동종말판(Motor end-plate)의 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nicotinic Acetylcholine Receptors, nAChR)와의 작용 기전에 따라 탈분극성과 비탈분극성으로 분류할 수 있다. 

nAChR에 결합해 빠르고 장기적으로 탈분극을 일으켜 신호 전달을 차단하는 탈분극성 신경근 차단제와 달리, 로큐로늄은 nAChR에 결합하는 아세틸콜린(Ach)의 경쟁적 저해제로 작용해 탈분극을 막아 모든 근육 기능을 억제하는 비탈분극성 신경근 차단제에 속한다. 

코니스 증후군(Kounis Syndrome) 개요
(1) 정의
ST분절 하강 소견을 보이는 일반적인 협심증과 다른 양상을 나타내 과거 Prinzmetal 또는 변이형 협심증으로 불리던 혈관 경련성 협심증(Vasospastic Angina)은, 이후 관상동맥 연축으로 인한 심근 허혈과의 관련성이 밝혀져 그 용어가 변경된 바 있다. 

혈관경련성 협심증은 주로 혈관 평활근 과민반응에 의해 발병하는데 그 중에서도 Kounis는 알레르기 반응 중 방출되는 염증 매개체에 의해 관상동맥 연축이 일어나 협심증 및 급성심근경색을 유발할 수 있음을 확인해 알레르기성 협심증 개념을 도입했다. 그 후 모든 알레르기 매개 급성 관상동맥 증후군을 포함하도록 개념을 확장해 정의했다.

즉 코니스 증후군(Kounis Syndrome) 은 알레르기 또는 과민성, 아나필락시스 또는 아나필락시양 반응에 의한 염증 매개체의 방출이 급성 관상동맥증후군과 같은 심혈관계 증상을 나타내는 경우를 일컬으며 3가지 유형으로 분류할 수 있다. 

기존 죽상 경화성 질환과 같은 관상동맥질환 위험인자 보유 여부 및 그에 따른 심혈관계 증상에 따라 I형과 II형으로 나누며, 약물 방출 스텐트는 비만세포, T세포 등의 염증세포에 의해 침윤될 수 있어 이로 인한 스텐트 혈전증(stent thrombosis)을 따로 III형으로 분류한다. 그러나 코니스 증후군이 실제로 임상적 실체가 있는지 혹은 기존 혈관 경련, 플라크 파열 및 혈전증의 극단적인 형태인지 여부는 아직 명확하지 않은 점이 있다.

(2) 발병기전 및 임상증상 
주요 염증세포 중 하나인 비만세포는 대식세포 및 T세포를 활성화해 염증연쇄반응에 관여하며, 과민반응이 일어나는 동안 비만세포의 탈과립(degranulation)이 일어나 다양한 염증매개체를 국소 및 전신적으로 방출한다. 염증매개체의 대부분은 심혈관계 활성화를 유도할 수 있으며, 대표적으로 히스타민의 경우 일차적으로 심근 억제로 심박출량을 낮추고 이차적으로 관상동맥 수축 촉진 및 조직인자(tissue factor) 발현을 유도해 혈소판을 활성화하는 과정을 통해 코니스 증후군을 유발할 수 있다. 

이러한 기전으로 인해 흉부 불편감, 호흡 곤란, 실신, 메스꺼움, 가려움증 및 두드러기와 같은 알레르기반응과 함께 저혈압, 발한 및 ECG 변화(서맥, ST분절 상승 및 하강 등), 흉통(협심증) 또는 심장마비(심근 경색)와 같은 심혈관계 증상이 나타난다. 

로쿠로늄과 코니스 증후군
EMA(European Medicines Agency)의 안전성 검토에서 로쿠로늄 사용과 관련해 16건의 코니스 증후군이 보고됐다. 이 중 4건에서 피부반응시험 양성반응 등으로 로쿠로늄에의 과민반응이 확인됐으며, 2건에서는 피부반응 재검사에서 양성반응을 확인했다. 

이러한 정보를 바탕으로 로쿠로늄 투여와 코니스 증후군 사이의 시간적 연관성을 배제할 수 없으며, 코니스 증후군의 위험성을 고려해 유럽 약물감시 위험 평가위원회(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC)에서는 코니스 증후군을 빈도 불명 이상반응으로 제품정보에 추가할 것을 제안했다. 

또한 일본에서도 심질환 병력이 없는 62세 남성 환자에서 마취유도 직후 극심한 혈압저하와 ST분절 상승이 발생했으며, 로쿠로늄 재투여 시 전신 홍반, 심장마비가 나타난 사례보고가 있었다. 이후 시행된 호염기구 활성화 검사(basophil activation test)에서 로쿠로늄에 양성 반응이 나타났으며, 로쿠로늄 없이 전신마취를 재수행했을 때에는 이상반응을 나타내지 않아 로쿠로늄에 의한 코니스 증후군으로 결론내렸다.

신경근 차단제(NMBA)의 수술 전후 아나필락시스 유도 메커니즘에 대해서는 IgE 매개 아나필락시스가 주요 기전으로 알려져 있다. 그러나 사례의 약 40%가 비IgE 매개 아나필락시스로 진단되고 있는 점을 바탕으로 최근 인간 Mas 관련 G 단백질 결합 수용체 X2(Mas-related G-protein-coupled receptor member X2, MRGPRX2)에 의해 IgE 항체와 별개로 비만세포가 활성화될 수 있다는 주장이 있으나 아직은 논란의 여지가 있다.

참고문헌
1) 의약품안전나라-의약품 품목허가사항 변경지시 알림(로쿠로늄 성분제제)
2) Adeyinka A, Layer DA. Neuromuscular Blocking Agents. [Updated 2020 Sep 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537168/
3) Kims-Rocuronium
4) Up to date-Clinical use of neuromuscular blocking agents in anesthesia, CLASSIFICATION OF NEUROMUSCULAR BLOCKING AGENTS, Neuromuscular blocking agents (NMBAs) for rapid sequence intubation in adults outside of the operating room, Electrodiagnostic evaluation of the neuromuscular junction, Vasopastic angina
5) Kounis NG, Zavras GM. Histamine-induced coronary artery spasm: the concept of allergic angina. Br J Clin Pract. 1991 Summer;45(2):121-8. PMID: 1793697.
6) Nicholas G. Kounis, Kounis syndrome (allergic angina and allergic myocardial infarction): A natural paradigm?, International Journal of Cardiology, Volume 110, Issue 1, 2006, Pages 7-14, ISSN 0167-5273
7) Nicholas G. Kounis, Coronary Hypersensitivity Disorder: The Kounis Syndrome, Clinical Therapeutics, Volume 35, Issue 5, 2013, Pages 563-571, ISSN 0149-2918
8) European Medicines Agency (2020). Rocuronium: CMDh Scientific conclusions and grounds for variation amendments to the product information and timetable for the implementation. PSUSA/00002656/201902
9) Sakamoto S, Horiuchi T, Takazawa T, Hoshino Y, Takahashi K, Saito S. [A Case of Rocuronium-induced Anaphylaxis in a Man with Kounis Syndrome in which Basophil Activation Test was Valuable in Determining the Causative Agent]. Masui. 2017 Apr;66(4):424-430. Japanese. PMID: 30382647
10) Y. Suzuki, S. Liu, F. Kadoya, Y. Takasaki, T. Yorozuya, M. Mogi, Association between mutated Mas-related G protein-coupled receptor-X2 and rocuronium-induced intraoperative anaphylaxis, Br J Anaesth, 125 (2020), pp. e446-e448
11) Spoerl D, Nigolian H, Czarnetzki C, Harr T. Reclassifying Anaphylaxis to Neuromuscular Blocking Agents Based on the Presumed Patho-Mechanism: IgE-Mediated, Pharmacological Adverse Reaction“Innate Hypersensitivity”? International Journal of Molecular Sciences. 2017; 18(6):1223.
12) Jessy Elst, Vito Sabato, Christel Mertens, Lene H. Garvey, Didier G. Ebo, Association between mutated Mas-related G protein-coupled receptor-X2 and rocuronium-induced intraoperative anaphylaxis. Comment on Br J Anaesth 2020; 125: e446-e448, British Journal of Anaesthesia, Volume 125, Issue 6, 2020, Pages e448-e450, ISSN 0007-0912,