'트리플루살 단일제(캡슐제)' 성분제제의 효능·효과가 2021년 6월 21일부로 허가사항 변경됐으니, 복약지도 시 참고하기 바란다.

'트리플루살 단일제(캡슐제)' 성분제제 허가사항 변경 대비표

리플루살의 개요
- 트리플루살은 살리실산염과 구조적으로 유사하지만 아스피린에서 파생되지 않은 새로운 항혈소판제로, 간에서 활성대사체인 2-hydroxy-4-trifluoromethylbenzoic acid(HTB)로 대사되며, 이는 빠르게 고갈되는 트리플루살과는 달리 긴 반감기를 가져 오랜 시간 일정한 농도를 유지한다.

- 트리플루살의 약리학적 효과로 크게 항혈소판 작용과 신경 보호작용이 있다. 먼저, 혈소판 cyclooxygenase(COX)-1을 비가역적으로 억제하여 thromboxane A2(TXA2)의 생성을 저해함으로써 혈소판 응집을 억제한다. 또한 구성성 NO합성효소(constitutive NO Synthase, cNOS)를 자극하여 평활근과 다른 조직의 cGMP를 증가시키고, cyclic AMP phosphodiesterase를 저해하여 혈소판에서의 cAMP를 증가시켜 칼슘 이동 및 칼슘 의존적 혈소판 응집을 억제시킴으로써 항혈소판 작용을 한다. 

반면, 항혈소판 작용과는 별도로 신경계에서는 COX-2 억제 및 유도성 NO합성효소(inducible NO Synthase, iNOS) 활성 감소, 프로스타글란딘(prostaglandin, PG) 합성 저해 등 허혈 중 세포 손상을 일으키는 주요 생화학적 경로를 차단하여 항산화 및 항염증 작용을 통한 신경보호 효과를 보인다. 


- 이러한 다양한 작용 기전으로 인해 다른 PG 합성 억제제와 달리 트리플루살은 항고혈압제, 특히 ACE Inhibitor와의 상호작용이 적다고 알려져 있다. 또한 비가역적으로 혈소판을 억제하기 때문에 혈소판의 수명이 지나고 새로운 혈소판이 대체되는 기간인 수술하기 7일 전에는 투여를 중단하도록 한다.

Triflusal과 동맥혈전색전질환(Arterial Thromboembolic Disease)
(1) 동맥혈전색전증(Arterial thromboembolism, ATE)
- 동맥혈전색전증은 일반적으로 혈전유래 색전 물질로 인한 동맥층 경색이 동반되는 폐색을 일컬으며, 원거리의 혈전에서 유래하고 내피표면이 손상되지 않는다는 점에서 동맥혈전증(Arterial thrombosis)과 구별된다. 사지로 이동하는 동맥 색전의 대부분은 심장에서 시작되며 이는 심방 세동으로 인한 심방 혈전, 심근 경색 또는 좌심실 기능 부전에 따른 좌심실 혈전, 인공 판막 및 감염된 심장 판막(패혈성 색전)의 파편을 포함한다. 

- 혈전색전(thromboemboli)은 총대퇴동맥, 총장골동맥 및 슬와동맥 분기점 혹은 기존 죽상경화반 부위와 같이 동맥이 급격히 좁아지는 곳에 위치하여 폐색을 야기한다. 대동맥 죽상경화반의 혈전색전증은 일과성 허혈성 발작이나 뇌졸중 외 협심증이나 심근경색뿐만 아니라 기타 부위에서도 급성 허혈을 유발할 수 있다.

- 트리플루살은 심방세동에서 뇌혈관 사건의 1차 예방 및 뇌 및 심근경색의 2차 예방에 역할을 하며, 주로 아스피린이 부적합한 환자에서 아스피린의 대안으로 사용된다. 2113명의 환자를 대상으로 한 무작위 시험에서 트리플루살(600mg/day)의 뇌졸중 후 혈관사건 예방효과는 아스피린(325mg/day)과 유사했지만 출혈 합병증의 비율은 더 낮은 것으로 나타났다. 단, 트리플루살이 저용량 아스피린보다 출혈 합병증의 비율이 낮았는지 여부는 분명하지 않다. 또한 2275명의 환자를 대상으로 한 급성 심근경색 후 나타나는 심혈관계 사건 예방에 트리플루살과 아스피린의 무작위 비교 시험에서도 유사한 결과를 보였다.

(2) 일과성 허혈성 발작(Transient Ischemic Attack, TIA)과 가역적 허혈성 신경학적 결손(Reversible Ischemic Neurologic Deficit, RIND)
- 동맥혈전증 및 동맥혈전색전증의 가장 흔한 부위는 대뇌 혈관계이며, 일반적으로 뇌졸중 또는 TIA의 형태로 나타난다. 

- TIA는 24시간 미만 동안 지속되는 중추신경계의 일시적인 저관류 현상으로 인한 국소 신경학적 증상 또는 징후의 갑작스러운 발병을 의미한다. 만약 증상이 24시간 이상 지속되나 단기간(3일에서 3주) 이내 회복한다면 가역적 허혈성 신경학적 결손으로 명명할 수 있다. 그러나 증상이 1시간 미만으로 지속되는 경우에도 영구적인 조직 손상(경색), 즉 뇌졸중 도달 위험이 있어 위와 같은 시간에 기반한 정의 대신 경색의 여부에 따른 조직 기반 정의를 사용하기도 한다.

- 연령에 관계없이 혈전색전성 TIA는 뇌졸중 혹은 심근경색의 전구증상으로서 중요한 의미를 가지며 향후 48시간 이내에 뇌졸중을 일으킬 위험이 높기 때문에 신경학적 응급 상황이다. 따라서 TIA가 의심되는 경우 긴급한 평가가 필요하며, 진단 시 편두통, 부분성 경련 발작, 저혈당증 등과 같은 다른 원인질환 감별에 주의하여야 한다. TIA 또는 뇌졸중 후 이차 뇌졸중 예방으로 혈관 위험 인자의 치료, 경동맥 내막 절제술, 심장 색전증이 있는 경우 항응고제 및 항혈소판제 투여가 포함된다. 

- 트리플루살의 신경 보호 효과는 동물 모델에서만 확인되고 있다. MCAO(Middle Cerebral Artery Occlusion) 랫트를 이용한 한 연구에서 트리플루살(Triflusal, TF)과 HTB가 경색 형성을 억제하고 허혈 후 뇌의 신경학적 결손을 개선함을 관찰했다. 연구 결과는 항염증, 항흥분 독성(anti-excitotoxic) 및 항 Zn2+ 독성 효과가 이러한 신경 보호 효과의 기초가 됨을 시사한다.

참고문헌
1) 의약품안전나라. 의약품 품목허가사항 변경지시 알림
2) Kims; Triflusal
3) Lexicomp.;Triflusal   
4) Kallirroi I Kalantzi, Maria E Tsoumani, Ioannis A Goudevenos & Alexandros D Tselepis (2012) Pharmacodynamic properties of antiplatelet agents: current knowledge and future perspectives, Expert Review of Clinical Pharmacology, 5:3, 319-336, DOI: 10.1586/ecp.12.19
5) Anninos H, Andrikopoulos G, Pastromas S, Sakellariou D, Theodorakis G, Vardas P. Triflusal: an old drug in modern antiplatelet therapy. Review of its action, use, safety and effectiveness. Hellenic J Cardiol. 2009 May-Jun;50(3):199-207. PMID: 19465361.
6) Lisa M. Miller, Arnon Gal, Chapter 10 - Cardiovascular System and Lymphatic Vessels1, Editor(s): James F. Zachary, Pathologic Basis of Veterinary Disease (Sixth Edition), Mosby, 2017, Pages 561-616.e1 
7) Up to date - Antithrombotic therapy for the secondary prevention of ischemic stroke, Clinical features and diagnosis of acute lower extremity ischemia, Definition, etiology, and clinical manifestations of  transient ischemic attack
8) Siket MS, Edlow JA. Transient ischemic attack: reviewing the evolution of the definition, diagnosis, risk stratification, and management for the emergency physician. Emerg Med Clin North Am. 2012 Aug;30(3):745-70. doi: 10.1016/j.emc.2012.05.001. PMID: 22974647.
9) Mosso M, Baumgartner RW. Transiente ischamische Attacke und prolongiertes reversibles ischamisches neurologisches Defizit. Diagnose, Differentialdiagnose und Behandlung [Transient ischemic attacks and prolonged reversible ischemic neurologic deficit. Diagnosis, differential diagnosis and treatment]. Praxis (Bern 1994). 2000 Mar 23;89(13):542-8. German. PMID: 10776056.
10) Anninos H, Andrikopoulos G, Pastromas S, Sakellariou D, Theodorakis G, Vardas P. Triflusal: an old drug in modern antiplatelet therapy. Review of its action, use, safety and effectiveness. Hellenic J Cardiol. 2009 May-Jun;50(3):199-207. PMID: 19465361
11) Seung-Woo Kim, Kyu-Jin Choi, Ju-Young Park, Sung-Hwa Yoon, Ja-Kyeong Lee, Neuroprotective effect of triflusal and its main metabolite, 2-hydroxy-4-trifluoromethylbenzoic acid (HTB), in the postischemic brain, Neuroscience Letters, Volume 643, 2017,Pages 59-64,
12) Murdoch D, Plosker GL. Triflusal: a review of its use in cerebral infarction and myocardial infarction, and as thromboprophylaxis in atrial fibrillation. Drugs. 2006;66(5):671-92. doi: 10.2165/00003495-200666050-00009. PMID: 16620146.
13) Lyaker MR, Tulman DB, Dimitrova GT, Pin RH, Papadimos TJ. Arterial embolism. Int J Crit Illn Inj Sci. 2013;3(1):77-87. doi:10.4103/2229-5151.109429
14) Cruz-Fernandez JM, Lopez-Bescos L, Garcia-Dorado D, Lopez Garcia-Aranda V, Cabades A, Martin-Jadraque L, Velasco JA, Castro-Beiras A, Torres F, Marfil F, Navarro E. Randomized comparative trial of triflusal and aspirin following acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2000 Mar;21(6):457-65. doi: 10.1053/euhj.1999.1874. PMID: 10681486.