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글리메피리드와 병용약물 복용 후 저혈당증 발생

2020-12-21 05:50:23 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유한다. 해당 사례는 대구 유일약국 양경숙 약사님의 보고에 대한 평가 내용입니다.

·나이·성별: 67세 남성
·현재 병력: 상세불명의 협심증, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증
·과거 병력: N/A
·진료 과목: 내과
·투여 목적: 제2형 당뇨병 치료를 위해 투여
·의심 약물: 글리메피리드2mg(glimepiride)
·병용 약물: 트리플루살300mg(triflusal), 비소프롤롤푸마르산염2.5mg(bisoprolol), 로베글리타존0.5mg(lobeglitazone), 시타글립틴100mg(sitagliptin), 이소소르비드일질산염50mg(isosorbide-5-mononitrate), 실라자프릴2.5mg(cilazapril), 피타바스타틴2mg(pitavastatin)
·이상사례: 저혈당증
·투약 시작일: 2018년
·발현 시점: 복용 시작 후 몇 달에 한 번씩 발생
·조치 사항: 투여중지
·이상사례 경과: 회복중
·사후 조치: 지역의약품안전센터에 이상사례 보고함

이상사례 보고 상세 내용
67세 남성 환자가 협십증, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증을 앓고 있으며 2018년경 또는 그 이전부터 글리메피리드2mg(glimepiride), 비소프롤롤푸마르산염2.5mg(bisoprolol), 로베글리타존0.5mg(lobeglitazone), 시타글립틴100mg(sitagliptin), 트리플루살300mg(triflusal) 등을 복용해왔다. 

환자는 당뇨병 치료제를 복용하기 시작한 후 몇 달에 한 번씩 심한 저혈당증을 경험했고 의식을 잃어 응급실에 가는 경우도 여러 번 있었다고 한다. 

환자는 이러한 증상을 "수 년간 수차례 겪었다"고 했으며 최근에는 저혈당증의 징후로 땀도 나지 않고 그냥 쓰러졌다. 다행히 의식을 잃지는 않았으며 본인이 저혈당증이라는 상황을 알고 가만히 누워서 회복되기를 기다렸다.

환자는 글리메피리드 투여를 중지했고 증상에서 회복 중이다.

평가 의견 및 참고 사항
인과성 평가
→지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 '상당히 확실함(probable)'으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 '상당히 확실함(probable)'이다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간에 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 것으로 보이지 않으며
③ 약물 복용을 중단하거나 용량을 감량했을 때 증상이 호전되는 임상적 변화가 있었으며
④ 재투여 시 임상반응에 대한 정보는 없으므로 ‘상당히 확실함’으로 평가한다.

2. [상당히 확실함] 글리메피리드 2mg 복용 시 저혈당 발생의 위험이 증가한다. 저혈당 증상으로 두통, 심한 배고픔, 구역, 구토, 피로, 수면, 수면장애, 불안, 공격성, 집중력 저하, 얕은 호흡, 교감신경 흥분에 의한 빈맥, (주로 야간의) 서맥 등이 나타날 수 있는데, 

① 이러한 저혈당 증상은 병용하는 비소프롤롤푸마르산염 2.5mg에 의해 은폐될 수 있다. 

② 트리플루살 300mg은 경구용 혈당강하제의 작용을 증강시킬 수 있으므로 병용투여시에는 혈당강하제의 용량을 감량해야 한다. 

③ 로베글리타존 0.5mg, 시타글립틴 100mg은 단독으로는 저혈당을 유발할 가능성이 낮으나 저혈당을 유발하는 약물 병용에 의해 저혈당 발생 위험이 증가할 수 있다.

상세 사항
※글리메피리드(glimepiride)는 설포닐우레아(sulfonylurea, SU) 계열의 경구용 혈당강하제로서 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

단독으로 투여하거나 경구용 혈당강하제로 혈당조절이 적절히 이뤄지지 않는 경우 인슐린과 병용투여하거나 설포닐우레아계 또는 메트포르민 단독요법으로 혈당조절이 적절히 이뤄지지 않는 경우 메트포르민과 병용투여한다. 

특히 투약 첫 주에 저혈당의 위험이 높으므로 주의 깊게 모니터링할 필요가 있으며 다른 약물과 병용투여 시 모니터링에 주의를 기울여야 한다.

저혈당의 증상으로는 두통, 심한 배고픔, 구역, 구토, 피로, 수면장애, 불안, 공격성, 집중력 저하, 민첩성 또는 행동력 저하, 우울, 혼란, 언어이상, 실어증, 시각장애, 진전, 불완전마비, 지각이상, 어지럼, 무력감, 자제력 상실, 일시적인 정신착란, 뇌경련, 졸음, 의식상실 및 혼수, 얕은 호흡, 서맥 등이 있다.

또한 아드레날린성 역조절(counterregulation)의 징후로서 발한, 차고 습한 피부, 불안, 빈맥, 고혈압, 두근거림, 협심증, 심부정맥 등의 증상이 나타날 수 있다. 

중증 저혈당의 임상증상은 뇌졸중과 유사하며 대부분의 경우 저혈당을 교정하면 임상증상은 사라진다.

※트리플루살(triflusal)은 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 저해해 트롬복산(thromboxane) A2를 억제함으로써 항혈소판 효과를 나타낸다. 

혈전증에 의한 합병증을 포함해 혈전색전질환 예방과 치료 및 혈소판 응집억제 목적으로 사용된다. 항혈소판제제로서 트리플루살은 미국에서는 허가받지 않았으나 우리나라를 비롯, 유럽, 아시아·아프리카·남아메리카 등 25여개국에서 사용하고 있다.

트리플루살은 살리실산염(salicylate)계열의 약물이지만 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid)인 아스피린의 유도체(derivative)는 아니며 트리플루오로메틸화(trifluoromethylated)된 유사체에 가깝다. 

트리플루살은 또한 살살레이트(salsalate) 계열에 속하며 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 계열의 약물로서 아스피린과는 다르나 체내에서 활성형인 살리실산(salicylic acid)으로 전환되고 이는 아스피린과 매우 유사하다. 

살살레이트 계열의 약물은 프로스타글란딘을 감소시켜 통증과 발열, 염증을 완화한다. 

살살레이트 계열의 약물은 항염증 반응에서는 아스피린과 유사하게 강력하지만 혈액의 항응고 효과에 있어서는 아스피린보다 약한편이다.

특히 허가사항에 따르면 트리플루살은 경구용 혈당강하제의 작용을 증강시킬 수 있으므로 병용투여 시에는 혈당강하제의 용량을 감량해야 한다.

※비소프롤롤(bisoprolol)은 β1 선택성이 있는 β 차단제로서 좌심실 수축기능이 저하된 안정형 만성 심부전 치료에 사용된다. ACE저해제 및 이뇨제, 필요에 따라 강심배당체와 병용한다. 

복용 후 매우 흔하게 심혈관계 이상반응으로 서맥이 나타날 수 있으며 흔하게 심부전의 악화, 현기증, 두통, 오심, 구토, 흔하지 않게 기관지 천식환자 또는 호흡기 폐쇄증 병력이 있는 환자의 기관지 경련 등이 나타날 수 있다. 

특히 특발성 저혈당증이 나타날 수 있으며 저혈당 증상을 은폐할 수 있으므로 조절이 불충분한 당뇨병 환자와 장기간 절식상태의 환자에게는 신중히 투여해야 한다.

비소프롤롤은 β2 수용체에 대한 친화력이 적어 저혈당 작용을 나타내지 않는 편이지만 저혈당 증상(특히 빈맥)이 은폐될 수 있으므로 당뇨병 환자에는 주의해 사용해야 한다.

문헌조사
△설포닐우레아 계열의 약물 상호작용
→제2형 당뇨병 환자는 여러 가지 약물을 평생 복용해야 하는 경우가 많기 때문에 다른 약물이나 식품과의 상호작용에 주의를 기울여야 한다. 

특히 여러 약물을 복용하는 환자에게서 인지 장애, 어지러움에 의한 낙상, 체중 변화, 심혈관 질환 등의 문제가 자주 발생하며 나이가 들어감에 따라 간, 신장의 능력이 감소하기 때문에 노인 환자에게서 약물 상호작용에 더욱 주의해야 한다. 

특히 낙상은 고령 환자에게서 빈번한 문제이며 당뇨병 환자에서는 저혈당으로 인해 종종 발생한다. 

저혈당증과 낙상의 위험은 선택한 당뇨병 치료제에 따라 달라지는데 인슐린 사용 시 그 위험이 크지만 새로운 인슐린 유사체들에서는 안전성이 향상됐다. 저혈당증 위험은 특히 설포닐우레아 제제가 고령 환자에게 처방될 때 높아진다.

당뇨병 치료제는 2개 이상일 때 혈당 저하 효과가 좋지만 그만큼 저혈당증 위험도 증가하며 특히 설포닐우레아가 포함될 경우 위험이 더욱 증가한다. 

당뇨병 치료제 병용 요법에서 자주 나타나는 약력학적 상호작용으로는 체중 증가, 체액 저류, 저혈당증 등이 있으며 이는 설포닐우레아, 티아졸리딘디온(thiazolidinedione, TZD), 인슐린 등을 사용할 때 가장 자주 발생한다. 

특별히 임상적으로 상호작용이 중요한 약물에는 다음과 같은 것들이 있다.


당뇨병 치료제와 관련해 임상적인 약물 상호작용은 주로 설포닐우레아, 메트포르민, 티아졸리딘디온(피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone) 등)에서 발생하는데 약물 상호작용은 새로운 약물을 투여하거나 용량을 조절할 때 특히 중요하다. 

예를 들어 감염 상태인 환자가 설포닐우레아를 투여받고 있을 때 클래리트로마이신(clarithromycin)을 사용한다면 클래리트로마이신은 강력한 CYP3A4와 P-당단백질 억제제이므로 저혈당증의 위험이 증가할 수 있다.

설포닐우레아는 혈중 포도당 농도와는 독립적으로 췌장 β 세포에서 아데노신삼인산 의존성 칼륨채널을 억제한다. 

글리벤클라미드(glibenclamide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide)가 주로 사용되는 설포닐유레아 계열의 약물이며 이들은 혈중 포도당 농도와 독립적으로 움직이기 때문에 저혈당증의 위험이 크다. 

설포닐우레아는 생체이용률이 높으며 CYP2C9, CYP3A4 등에 의해 대사된다. 

혈장 단백질 결합률이 높고(95~99%) CYP에 의해 대사되기 때문에 약물 상호작용이 큰 편이며 위장관에서의 흡수는 pH에 의존하기 때문에 위의 작은 pH 변화도 설포닐우레아의 생체이용률에 큰 영향을 미칠 수 있다.

특히 CYP2C9를 억제하는 아미오다론(amiodarone), 시메티딘(cimetidine), 플루코나졸(fluconazole), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루바스타틴(fluvastatin), 메트로니다졸(metronidazole) 등의 약물 병용 시 설포닐우레아의 대사가 저해돼 저혈당증이 발생할 위험이 커진다.

일반의약품에 많이 포함돼 있는 마그네슘은 설포닐우레아의 장 흡수를 증가시켜 저혈당증 위험을 발생시킬 수 있으므로 마그네슘이 포함된 제산제를 복용할 경우 설포닐우레아를 1시간 먼저 복용하도록 하는 것이 좋겠다.


[Marcus May and Christoph Schindler. (2016). Clinically and pharmacologically relevant interactions of antidiabetic drugs. Ther Adv Endocrinol Metab. Apr; 7(2): 69-83. Published online 2016 Mar 31. doi: 10.1177/2042018816638050]

△살리실산염의 혈당 강하 효과
→제 2형 당뇨병 환자 28명을 3그룹으로 나눠 각각 트리플루살600mg, 트리플루살 900mg, 위약을 4주간 투여 후 비교한 실험과 쥐를 이용한 생체 외 실험에서 트리플루살은 공복 혈중 포도당 농도를 유의하게 감소시켰다.

인슐린 감수성이나 저항성에는 큰 변화가 없었으나 인슐린 분비가 트리플루살의 용량에 의존적으로 유의하게 증가했다.

살리실산염은 β세포에 직접적으로 작용해 인슐린 분비를 유도함으로써 혈중 포도당 농도를 감소시킬 수 있다.

[Jose'-Manuel Ferna' ndez-Real, et al. (2008). Salicylates Increase Insulin Secretion in Healthy Obese Subjects. J Clin Endocrinol Metab, July 2008, 93(7):2523-2530.]

→낮은 수준의 염증 반응은 비만과 관련된 인슐린 저항성에 영향을 미쳐 제2형 당뇨병 위험을 증가시킬 수 있다.

당뇨병 환자는 아니지만 비만(BMI≥30 kg m-2)인 사람 40명을 대상으로 항염증 작용이 있는 살살레이트가 인슐린 분비에 미치는 영향에 대해 위약-대조군 실험을 수행한 결과, 22명에게 1일 3g의 살살레이트를 7일간 투여했을 때 위약군에 비해 공복 혈장 포도당 농도가 유의하게 감소했다(평균 [표준편차]; 4.83 [0.28] vs 5.11 [0.33] mmol/l, p=0.001). 살리실산염은 인슐린 농도를 증가시켜 혈당을 강하시킬 수 있다.

[J. Koska, et al. (2009). The effect of salsalate on insulin action and glucose tolerance in obese non-diabetic patients: results of a randomised double-blind placebo-controlled study. Diabetologia. Mar; 52(3): 385-393. Published online 2008 Dec 23. doi: 10.1007/s00125-008-1239-x]

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