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필로카르핀 복용 후 호흡곤란 이상사례 발생

2021-01-04 05:50:05 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다. 해당 사례는 인천 제일약국 최윤정 약사님의 보고에 대한 평가 내용입니다.

·나이·성별: 54세 여성
·현재 병력: 쇼그렌증후군
·과거 병력: N/A
·진료 과목: 류마티스내과
·투여 목적: 쇼그렌증후군 치료를 위해 투여
·의심 약물: 염산필로카르핀 5mg(pilocarpine hydrochloride)
·병용 약물: N/A
·이상사례: 호흡곤란
·투약 시작일: 2020년 11월
·발현 시점: 복용 중 지속적으로 발현
·조치 사항: 투여중지
·이상사례 경과: 회복됨
·사후 조치: 처방 변경, 지역의약품안전센터에 이상사례 보고함

이상사례 보고 상세 내용
54세 여성 환자가 지난 5월 쇼그렌증후군 치료를 위해 필로카르핀(pilocarpine)을 처방받아 1일 1회 0.5정을 8주간 복용했다. 

당시 별다른 문제를 느끼지 못했고 7월부터는 휴약했다.

약 4개월 후인 11월에 28일분을 처방받아 다시 복용하기 시작했는데 “마치 고구마 여러 개를 먹은 것처럼 목이 꽉 메이고 숨을 쉬기가 힘들었다. 운전 중 위험을 느꼈다”고 이상반응을 호소했다. 

환자는 이러한 증상이 너무 심해 도무지 견딜 수 없다고 판단했고, 12월 진료 시 필로카르핀은 처방에서 제외됐다.

필로카르핀 제외 후 환자의 증상은 회복됐다.

평가 의견 및 참고 사항
인과성 평가
→지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 ‘상당히 확실함(pr-obable)’으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 ‘상당히 확실함(probable)’이다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간에 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 것으로 보이지 않으며
③ 약물 복용을 중단하거나 용량을 감량했을 때 증상이 호전되는 임상적 변화가 있었으며
④ 재투여 시 임상반응에 대한 정보는 없으므로 ‘상당히 확실함’으로 평가한다.

2. [상당히 확실함] 필로카르핀정의 허가사항에 따르면 복용 후 호흡곤란, 딸꾹질, 후두 경련, 후두염, 폐렴, 바이러스 감염, 음성 변화 등이 발생할 수 있다.

상세 사항
필로카르핀정은 두부암 또는 경부암에 대한 방사선요법에 의해 일어나는 타액선의 기능저하로 인한 구강건조증의 치료, 쇼그렌증후군 환자의 구강건조증 또는 안구건조증 치료에 사용되는 무스카린성 수용체 효능제(muscarinic receptor agonist)이다.

쇼그렌증후군 환자의 경우 1회 1정을 1일 4회, 6주간 경구투여하도록 한다.

심한 심혈관계 질환 환자에게 투여 시 혈류동태 또는 박동의 이상이 유발될 수 있으므로 신중히 투여해야 하며 눈에 적용한 환자 또는 시력교정을 받은 환자에게서 특히 야간에 시간이 저하되는 시야 혼탁이 일어날 수 있으므로 주의해야 한다. 또한 기도의 저항력, 기관지 평활근의 긴장, 기관지 분비를 증가시킬 수 있으므로 천식, 만성기관지염, 만성 폐색성질환자에게 투여 시 주의해야 한다.

이 약의 독성은 부교감신경 유사 효과의 과다로 특징지어지며 두통, 시야 장애, 눈물, 발한, 호흡곤란, 위장관 연축, 구역, 구토, 설사, 방실 차단, 빈맥, 서맥, 저혈압, 고혈압, 쇽, 정신혼동, 부정맥, 진전 등의 증상을 포함한다.

필로카르핀은 무스카린성(콜린성) 수용체에 결합하여 타액선, 땀샘 등 외분비선의 분비를 증가시키고 위장관과 요로 평활근의 긴장도(tone)를 증가시킨다.

문헌조사
건강한 폐에서 무스카린성 수용체는 평활근 긴장도, 점액 분비, 혈관 확장, 염증 반응 등을 조절한다. 

그러나 콜린성 기전은 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, 이하 COPD)및 천식 환자에게서 기관지 수축 및 점액 분비 증가를 일으키고 공기 흐름을 저해한다.

콜린성 작용은 니코틴성과 무스카린성으로 나눌 수 있으며 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 리간드의존성 이온통로이고 무스카린성 수용체는 G단백질 결합 수용체이다. 

폐에는 니코틴성 수용체도 존재하지만 주로 무스카린성 수용체가 폐에서의 아세틸콜린의 주요 표적이 된다.

무스카린성 수용체는 M1, M2, M3, M4, M5의 다섯 가지 아형으로 구성되며 폐에서는 다섯가지 모두 발현되고 있다. 

다만 강력한 기능 및 역할에 대한 증거가 밝혀진 것은 M1, M2, M3 수용체이며 이들 수용체를 표적으로 하는 길항제들이 천식 및 COPD 등의 치료에 사용되고 있다.

생리학적으로는 M1보다 M2, M3 수용체가 더 중요한 기능을 하며 특히 기관지 수축은 주로 M3 수용체에 의해 유도되는 것으로 알려져 있다. 

M2 수용체는 M3 수용체보다 수가 많지만 기도 평활근에 미치는 영향은 간접적이다.

[Buels, K. S., & Fryer, A. D. (2012). Muscarinic receptor antagonists: effects on pulmonary function. Handbook of experimental pharmacology, (208), 317-341. https://doi.org/10.1007/978-3-642-23274-9_14]

△적응증
필로카르핀은 무스카린성 아세틸콜린 효능제로서 급성 폐쇄각 녹내장과 방사선 유도성 구강건조증 치료에 효과적이다. 

녹내장에 1차 치료제는 아니지만 보조적인 점안제로 유용하며 현재 필로카르핀을 제외하고 방사선 유도성 구강건조증 치료에 사용되는 약물은 거의 없다.

△작용기전
필로카르핀은 아세틸콜린 수용체인 무스카린성 M3 수용체의 완전효능제 및 부분효능제로 작용하는 알칼로이드로서 M3뿐만 아니라 M1, M2 아형에도 영향을 미치므로 부교감신경성 이상반응을 나타낼 수 있다.

M3 수용체는 위샘(gastric glands), 타액선, 평활근 세포에서 발현되는 흥분성 수용체로 동공 괄약근(pupillary sphincter) 및 섬모체(ciliary bodies)에도 존재한다.

Gq 수용체가 자극되면 M3 수용체는 포스포리파제 C를 활성화시키며 2차 전달자(second messenger)인 이노시톨 3인산(inositol triphosphate), 디아실글리세롤(diacylglycerol) 및 칼슘, 단백질 인산화효소 등이 생성된다. 

따라서 M3 콜린성 효능제는 칼슘의 상향조절 및 평활근 수축을 초래하며 동공 괄약근이 수축하고 타액선 기능이 자극된다.

△투여
필로카르핀은 점안제 형태로서 축동제로 사용되며 섬모를 수축시켜(홍채 수축) 안방수(aqueous humor) 유출을 증가시키고 축동(miosis)과 조절(accommodation)을 유발한다. 

섬모체는 수정체의 조절을 제어하는 섬모체띠섬유(zonular fiber)와 연결되어 있는데 섬모체가 수축하면 섬모체띠섬유가 이완되어 수정체를 보다 둥글게 만들어 방수가 유출되도록 한다.

이러한 형태적인 변화는 녹내장 환자의 안압 감소에 유용하다. 1일 허용량은 30mg이며 과량 투여 시 콜린성 위기(근육이 더 이상 아세틸콜린 유입에 반응하지 못하며 호흡 부전, 이완성 마비, 과도한 타액 및 땀 분비 등이 나타남. 아트로핀을 투여해야 함.)(cholinergic crisis)에 처할 수 있다.

구강건조증 치료 시 필로카르핀은 정제로 투여되며 일반적으로 초기용량은 5mg 1일 3회 투여이나 환자의 반응에 따라 조절할 수 있다. 

쇼그렌증후군의 경우 대체로 1일 4회 투여하며 경구투여 시 1회 최대 용량은 10mg, 1일 최대 용량은 30mg이다.

△이상반응
필로카르핀은 콜린성 효능제 역할을 하므로 특히 경구 투여 시 무스카린성 이상반응을 유발할 수 있다. 

무스카린성 수용체는 거의 모든 주요 기관에 존재하므로 무스카린성 약물은 수용체가 존재하는 모든 곳에서 자율기능(autonomic function)을 매개할 수 있다.

부교감신경성 신경계의 반응을 매개하는 수용체의 역할로 인해, 수용체가 자극되면 신경계, 심장, 근골격계, 폐, 소화기 및 비뇨기계 등, M1-M5 수용체의 위치 분포에 따라 전반적으로 ‘휴식 및 소화(rest and digest)’ 반응이 야기된다(cf. 교감신경계 자극 시 ‘투쟁 또는 도피(fightflight)’ 반응).

혈관에 있는 M3 수용체로 인해 혈관이 확장되고 혈압이 감소하며 홍조가 발생할 수 있다. 

신경절 이후의 무스카린성 수용체가 활성화되면 땀, 발한이 발생하며 독성의 또다른 증상으로 축동, 과도한 눈물(특히 점안제 사용 시), 과다침분비, 구토, 서맥, 기관지 경련, 배뇨 및 설사 등이 나타날 수 있다. 

특히 경구제 복용 시 가장 흔한 이상반응은 땀이며 용량에 비례해 발생한다.

△모니터링
특히 경구 투여 시 무스카린성 수용체의 과도한 자극에 의한 전신 작용을 모니터링하는 것이 중요하다. 

다행히 필로카르핀은 치료지수가 좁은 약물은 아니지만 이상반응 발생 시 치료할 수 있는 해독제가 알려져 있지 않으므로 용량에 대해 모니터링하고 치료에 대한 장단점을 평가하는 것이 중요하다. 

이상반응을 견딜 수 없는 경우 복용량을 줄이거나 치료를 중단하도록 한다.

[[Panarese V, Moshirfar M. Pilocarpine. [Updated 2020 Mar 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556128/]]

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