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졸피뎀 복용 후 기억상실·몽유병 이상사례 발생

2021-09-06 05:50:28 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다. 해당 사례는 부산 신도시약국 하영옥 약사의 보고에 대한 평가 내용입니다.


이상사례 보고 상세 내용
50~60대 여성이 잠들기 힘들고(입면 장애) 수면 유지 또한 어려워 졸피뎀을 처방받았다. 환자는 약물의 도움 없이 수면하기 위해 노력했으나 실패, 새벽 4시 경 약물을 복용하고 잠이 들었다. 환자는 아침에 일어나 평소처럼 생활했는데 이후 자신의 행동을 기억하지 못했다.

환자는 이 날 오전, 보이스피싱 전화를 받고 금전적인 피해를 입었는데 통화 중 매우 평온한 상태였으므로 이를 지켜보던 배우자는 출근한 자녀와 통화하는 것으로 생각해 관여하지 않았다. 이후 자녀가 집에 돌아온 후 자녀에게 통화 내용을 물어보니 통화한 적이 없다고 했으며, 이에 놀란 배우자가 환자에게 누구와 통화했는지 물어보니 기억하지 못했다.

환자의 가족들은 보이스피싱을 의심해 신고했으나 이미 수 차례의 소액결제를 통해 큰 금액의 손실이 발생한 상황이었다. 환자는 약물 복용을 중단했고 이후 이러한 증상은 나타나지 않았다.

평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
→지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 '상당히 확실함(probable)'으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 '상당히 확실함(probable)'이다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간에 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 것으로 보이지 않으며
③ 약물 복용을 중단하거나 용량을 감량했을 때 증상이 호전되는 임상적 변화가 있었으며
④ 재투여 시 임상반응에 대한 정보는 없으므로 '상당히 확실함'으로 평가한다.

2. '상당히 확실함' 졸피뎀 복용 후 기억상실증 및 기타 신경·정신 증상들이 예측할 수 없게 발생할 수 있다. 흔하게 기억장애(기억손상, 건망증, 선행성 건망증)와 같은 인지장애가 나타날 수 있고, 드물게 의식 상태 저하(depressed level of consciousness)가 나타날 수 있다.

이 약의 첫 복용 혹은 재복용 후에 수면 보행, 수면 운전 그리고 완전히 깨지 않은 상태에서의 다른 행위를 포함한 복합 수면 행동(예, 음식 준비 및 먹기, 전화하기, 성관계)이 나타날 수 있다. 환자들은 이러한 사건을 대체로 기억하지 못한다. 환자가 복합 수면 행동을 경험하는 경우 이 약 투여를 즉시 중단해야 한다.

△상세 사항
졸피뎀은 성인에서의 불면증 단기치료에 사용되는 약물로서 벤조디아제핀(benzodiazepines)이 아닌 이미다조피리딘계(imidazopyridine)의 수면제이다.

벤조디아제핀-1(BZ1) 수용체에 선택적으로 작용해 억제성 신경전달물질인 GABA(γ-aminobutyric acid) 활성을 증가시킨다. 

그 결과 염소 전도도가 증가하고 신경과분극이 일어나며 활동전위가 억제돼 신경 흥분성이 감소하고 진정 및 수면 효과가 나타난다. 졸피뎀은 BZ2 수용체보다 BZ1 수용체에 선택성이 크기 때문에 최소한의 불안 완화, 근이완, 항경련 효과를 나타낸다(이들은 주로 BZ2 수용체의 작용에 의해 나타남).

졸피뎀은 작용발현이 빠르므로 취침 바로 직전에 경구투여하며 성인의 1일 권장량은 10mg이다. 가장 낮은 효과적인 용량을 사용해야 하
며 10mg를 초과해서는 안된다. 다만 노인 또는 쇠약한 환자의 경우 약효에 민감할 수 있으므로 권장량을 5mg로 하며 1일 10mg을 초과하지 않도록 한다.

복용 다음 날 운전 또는 완전히 각성된 상태에서 이루어져야 하는 행동에 장애를 일으킬 수 있으므로 취침 직전에 1회 복용하되 약물 복용
후 기상 전까지 최소 7~8시간의 간격을 두도록 한다. 치료기간은 보통 수 일에서 2주, 최대 4주까지 다양하지만 장기간 사용이 권장되지 않으며 치료기간은 가능한 짧아야 하고 4주를 넘지 않도록 한다. 

치료기간에 따라 남용과 의존성의 위험이 증가하므로 환자 상태에 대한 재평가 없이 최대 치료기간을 초과해서는 안된다.

첫 복용 혹은 재복용 후에 수면보행, 수면운전, 완전히 깨지 않은 상태에서의 다른 행위를 포함한 복합 수면 행동이 나타날 수 있으며 복합
수면 행동 중 심각한 부상을 입거나 다른 사람에게 부상을 입힐 수도 있다. 또한 다양한 비정상적인 사고 및 행동 변화들이 발생할 수 있으며 기억상실증 및 기타 신경·정신 증상들이 예측할 수 없이 발생할 수 있다.

이외에 흔하게 나타나는 이상반응으로 졸음, 두통, 어지러움, 불면증 악화, 선행성 건망증과 같은 인지장애, 환각, 초조, 악몽, 우울, 피로,
설사, 오심, 구토, 복통, 요통, 상기도감염, 하기도감염 등이 있다.

참고로 식품의약품안전처에서는 2016년 졸피뎀의 오남용을 예방하기 위해 환자들이 복약 전 반드시 읽어야 할 ‘환자용 설명서’를 마련했다. 따라서 환자 및 환자의 가족들에게 이 약의 유익성 및 위해성에 대해 알려주는 동시에 '환자용 설명서'가 있음을 알려주고 치료 시작 전 및 재처방 시 읽게 하며 전문가 또한 치료 시작 전 '환자용 설명서'를 검토하도록 한다.

식품의약품안전처의 '환자용 설명서'는 식품의약품안전처 홈페이지(https://mfds.go.kr)의 '법령/자료 → 홍보물자료 → 일반홍보물' 게시판의 237번 게시물 ‘졸피뎀 환자용 설명서’에서 다운로드 받을 수 있다.

△문헌 조사
1. Lexicomp®의 졸피뎀 정보 중 경고/주의사항 항목에는 아래와 같은 내용이 있다.

<이상반응 관련>
- 비정상적인 사고/행동 변화
수면제/진정제는 비정상적인 사고, 행동 변화와 관련이 있다. 특히 억제가 되지 않는 방향으로의 변화(eg, 평소 성격과 다른 공
격성, 지나친 외향성 등), 기괴한 행동, 불안, 환청, 환각, 이인증(depersonalization; 자신이 낯설거나 자신으로부터 분리된 느낌) 등이 나타날 수 있으며 이러한 변화는 예측이 불가능하고 이전에는 인지하지 못했던 정신적인 장애를 나타내는 것일 수도 있으므로 적절한 평가가 필요하다.

- 복합 수면 행동
졸피뎀 복용 후 수면 중 보행과 운전을 포함해 완전히 깨지 않은 상태에서 행하는 행동들이 나타날 수 있다. 이러한 행동들은 심각한 부상, 나아가 사망에까지 이르게 하는 원인이 될 수 있다. 또한 수면 중에 요리를 하거나 음식을 먹거나 성관계를 하는 등의 행동들이 보고되었고 환자들은 대부분 자신의 행동을 기억하지 못했다. 

이러한 증상은 주로 정량을 최초 복용한 경우 나타났으며 알코올이나 다른 중추신경계 억제제 병용과는 크게 관련성이 없었다. 환자가 이러한 복합 수면 행동을 경험하는 경우 즉시 약물 복용을 중단하도록 하며 이러한 증상이 나타났던 환자에게 사용을 금한다.


- 중추신경계 억제
중추신경계가 억제돼 신체적, 정신적 능력이 손상될 수 있다. 환자는 기계 조작이나 운전 등 정신적으로 집중을 필요로 하는 작업을 할 때 주의해야 한다. 

환자가 약물 복용 후 밤 시간에 쭉(7~8시간 정도) 누워있지 않은 경우, 다른 중추신경계 억제제 또는 졸피뎀의 혈중 농도를 증가 시킬 수 있는 약물과 병용한 경우, 과량 복용한 경우에 다음 날 정신운동 장애가 나타날 위험이 증가한다. 

중추신경계 억제제와 병용하는 경우 용량 조절이 필요할 수 있으며 알코올과 함께 복용하는 것은 권장하지 않는다.

- 과민 반응
특히 처음 복용 또는 후속 복용 시 아나필락시스, 혈관부종을 포함하는 과민 반응이 보고됐다. 이러한 반응이 나타난 환자에게 재투여하지 않는다.

<질병 관련>
- 우울증
우울증 환자의 경우 수면제 복용이 우울증을 악화시키거나 자살, 자살 충동에 영향을 미칠 수 있으므로 주의해 사용하도록 한다. 특히 우울증 환자에게서는 의도적인 과다복용이 문제가 될 수 있으며, 개별 환자를 효과적으로 치료할 수 있는 범위에서의 최소 용량을 사용해야 한다.

- 약물 남용
약물 의존 병력이 있는 환자에게 주의해 사용해야 한다. 가족력, 정신 질환이 있거나 알코올 또는 다른 약물 남용의 과거력이 있는 환자에게서 남용 위험이 증가한다.

- 간 장애
졸피뎀을 포함한 GABA 작용제는 간 질환자의 간성 뇌병증과 관련이있다. 간 기능이 정상인 사람들은 졸피뎀을 신속히 제거할 수 있으나 간질환자는 그렇지 않는다. 

따라서 경증에서 중증의 간 질환자는 주의해 사용해야 하며 용량 조절이 필요하다. 심각한 간 질환자의 경우 뇌병증 유발 가능성이 있으므로 속방정 및 서방정의 사용을 피하도록 한다.

- 중증 근무력증
중증 근무력증 환자에게 주의해 사용한다.

- 호흡기 질환
호흡저하, COPD, 수면 무호흡증 등이 있는 환자에게 주의해 사용한다.

<특정 인구 관련>
- 여성
여성에게 용량 조절이 권장됩니다. 졸피뎀과 관련한 약동학 연구에서 남성과 여성에게 동일한 용량을 투여했을 때 여성에게서 혈중 최대 농도와 노출이 남성에 비해 유의하게 증가했다.

["Zolpidem", Lexicomp®, last modified Aug 21, 2021, accessed Aug25, 2021,  https://online.lexi.com/lco/action/doc/retrieve/docid/multinat_f/4669112?cesid=3UffftKMG7W&searchUrl=%2Flco%2Faction%2Fsearch
%3Fq%3Dzolpidem%26t%3Dname%26va%3Dzolpidem]

2. 다만 위의 Lexicomp® 정보 중 여성환자의 용량 조절에 대해서는 논란의 여지가 있다.

2013년 미국 FDA는 남성과 여성에게 동일 용량의 졸피뎀을 투여했을 때 여성에게서 대사 및 제거율이 감소했고 아침에 측정한 혈중 농도가 더 높았으므로 주간의 과도한 진정과 운전 능력 저하 위험을 피하기 위해 여성의 권장 복용량을 남성의 50%로 감소시키는 조치를 취했다.

FDA 외에 다른 기관에서는 여성의 졸피뎀 용량을 조정하지 않았다. 미국에서 2019년 발표된 연구에 의하면 졸피뎀의 약동학, 약력학, 이상 반응, 임상 효능과 운전 능력에 대한 성별의 영향을 문헌 검토 및 이전 연구에 대한 추가 분석을 통해 평가한 결과 여성의 졸피뎀 제거율은 평균 236ml/분으로서 364ml/분인 남성 평균에 비해 35% 낮았으며 이는 체중과는 관련이 없었다.

일부 실험실 연구에서는 여성이 남성과 같은 용량을 복용했을 때 기능적인 장애를 더 많이 나타내긴 했으나 복용 8시간 후에는 활성 약물과 위약을 구분할 수 없을 정도로 영향이 사라졌다.

도로 위의 운전에 대한 연구에서도 속방형 10mg을 경구 복용 후 8시간이 지났을 때 남성이나 여성에게서 유의한 운전 장애의 증거가 나타나지 않았다. 임상 효능 또는 이상반응에 있어 성별에 따른 차이를 보인 임상시험은 없었으며 여성에 대한 특정 위험이 나타난다는 증거 또한 없었다. 

따라서 이 연구에 따르면 여성에게 권장 복용량을 감소시킨 것은 과학적 증거에 의해 뒷받침되지 않았으며, 실제로 과소 투여가 되거
나 불면증 치료가 제대로 이루어지지 않을 위험이 있다고 한다. 즉, 성별에 따라 복용량을 조절하기 보다 개인의 상태와 특성에 따라 조절하는 것이 권장된다.

[Hoque R; Chesson AL. (2009). Zolpidem-induced sleepwalking, sleep related eating disorder, and sleep-driving: fluorine-18-flourodeoxyglucose positron emission tomography analysis, and a literature review of other unexpected clinical effects of zolpidem. J Clin Sleep Med ;5(5):471-476.]

최두주 후보

최두주 후보
바이엘코리아

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