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프로바트립탄 복용 후 혈압상승 이상사례 발생

2021-10-05 05:50:14 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다. 해당 사례는 서울 태평양약국 장문선 약사님의 보고에 대한 평가 내용입니다.


이상사례 보고 상세 내용
과민성 장 질환과 편두통을 앓고 있는 75세 여성이 최근 프로바트립탄, 플루나리진염산염, 에티졸람, 에스오메프라졸, 알베린시트르산염·
시메티콘 복합제를 복용한 후 1일 이내에 혈압상승을 경험했다.

환자의 복용 약물 중 기전상 프로바트립탄에 의한 이상반응이 가장 의심된다.

평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
→지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 '가능함(possible)'으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 '가능함(possible)'입니다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 증상일 가능성을 배제할 수 없으며
③ 약물 투여 중단 시 및 재투여 시의 임상 반응에 대한 정보가 없으므로 '가능함'으로 평가합니다.

2. [가능함] 프로바트립탄 복용 후 흔하게 홍조, 흔하지 않게 말초한기, 고혈압이 나타날 수 있다. 이 약은 중등도 또는 중증의 고혈압환자, 혈압이 조절되지 않는 경증의 고혈압환자에서는 투여하지 않아야 한다.

3. [가능함] 에스오메프라졸 복용 후 1% 미만에서 홍조, 고혈압, 빈맥이 나타날 수 있다.

△상세 사항
트립탄(triptan) 계열의 약물(이하 트립탄)은 세로토닌(5-HT) 수용체 효능제로서 특히 5-HT1B/1D 수용체에 작용하는 편두통 치료 약
물이다. 수마트립탄(sumatriptan)이 가장 먼저 개발됐고 국내에서는 1996년에 허가받았다. 프로바트립탄은 국내에서 2009년에 허가받았
으며 전조증상을 수반하거나 수반하지 않는 편두통의 급성치료에 사용된다. 

트립탄 계열의 약물은 편두통의 예방 목적으로는 사용하지 않으며 만약 1차 투여 후 치료 반응이 없다면 같은 증상 발현 시 재투여하지
않는다. 

트립탄에는 위에서 언급한 수마트립탄, 프로바트립탄을 비롯해 리자트립탄(rizatriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 알모트립탄(almotriptan),나라트립탄(naratriptan), 엘레트립탄(eletriptan) 등이 있으며, 이 중 리자트립탄과 엘레트립탄은 국내에 미출시 상태이다.

트립탄은 뇌동맥에서 세로토닌(5-HT1B/1D 수용체)에 대해 선택적 효능제 역할을 해 혈관 수축을 유발하고 편두통 완화와 상관관계가 있는 역행성 신경 전달에 있어 무균염증(sterile inflammation)을 감소시킨다.

프로바트립탄 복용 후 대부분의 흔한 이상반응(<10%)은 어지럼증, 피로, 감각이상, 두통 및 홍조였으며 임상시험에서 보고된 이상반응은 일시적이었고, 일반적으로 경미하거나 중등도였고 자연적으로 해결됐다. 특히 이상반응으로 보고된 증상 중 일부는 편두통 증상과 연관이 있을 것으로 보인다.

복용 후 흔하게 어지러움, 감각이상, 두통, 졸림, 감각장애, 감각저하, 시각장애, 홍조, 구역, 구갈, 소화불량, 복통, 피로, 가슴불쾌감 등이 나타날 수 있으며 혈관계 장애로 흔하지 않게 말초한기, 고혈압, 위장관계 장애로 흔하지 않게 설사, 연하곤란, 위불쾌감, 복부팽창, 드물게 과민성대장증후군이 나타날 수 있다.

Lexicomp®의 '주의/경고' 항목에 의하면 아래와 같은 주요 이상반응에 주의해야 한다.


특히 노인 환자에게서는 젊은 환자들에 비해 혈압이 더 크게 증가할 수 있다. 편두통은 노인에게서 드물게 발생하는 편이나, 노인은 심혈관 질환을 동반하는 경우가 많으므로 5-HT 효능제 사용에 의한 합병증을 피하기 위해 신중하게 평가해야 한다.

Lexicomp® 자료에 의한 이상반응의 빈도는 아래와 같다.


△문헌 조사
<편두통 치료제 트립탄>

1. 편두통은 널리 알려져 있지만 제대로 이해하기 쉽지 않은 원발성 통증 장애다. 수마트립탄을 비롯한 트립탄 계열의 세로토닌 수용체 아형 선택적 약물들은 편두통 통증 치료에 효과가 확립돼 있다. 수마트립탄은 원래 편두통의 원인으로 생각되는 혈관활성화 특성을 표적으로 해 선택됐으나 이후 신경계 여러 지점에서 트립탄이 작용한다는 것이 밝혀졌다. 

수마트립탄은 친수성을 띄므로 혈액-뇌 장벽(BBB)을 잘 통과하지 못해 주로 말초에서 작용하는 것으로 알려져 있다. 그러나 편두통 환자에게서는 BBB가 손상돼 수마트립탄이 중추신경계에서도 작용할 수 있다는 견해도 있었다.

초기에 편두통은 비정상적인 뇌혈관의 팽창으로 인해 발생하는 것으로 여겨졌다. 에르고타민 주입 시 동맥 혈관이 수축되고 편두통이 완화된다는 사실과 경동맥 또는 표재성 측두동맥을 압박할 때 많은 경우의 편두통 발작에서 통증이 감소한다는 사실이 밝혀졌기 때문이다. 

혈관의 변화와 편두통의 관계는 아직 확실하지 않으나 트립탄은 동맥 평활근에서 5-HT1B에 작용해 혈관을 수축시키고 편두통 통증을 감소시킨다. 또한 트립탄은 말초 통각수용기의 비정상적인 활성화를 억제함으로써 통증을 감소시킬 수 있다.

<심혈관 질환이 있는 환자의 편두통 치료>
1. 불행히도 심혈관 질환이 있거나 있을 가능성이 있는 사람들은 혈관의 폭을 줄이는 편두통 치료제를 -매우 일시적이더라도- 사용할 수 없다. 

조절되지 않는 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 흡연, 당뇨병, 비만, 유전 등 여러 위험인자에 의해 심혈관계 위험이 증가된 사람은 이러한 위험인자를 먼저 치료해야 하며 심장 검사를 할 필요가 있다. 트립탄 계열의 약물은 심장의 혈관을 18%까지 좁힐 수 있는 것으로 추정된다. 정상적인 사람에게는 이는 경미한 차이이지만 콜레스테롤로 인해 혈관이 좁아진 사람에게는 매우 심각할 수 있다.

이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센과 같은 NSAIDs는 심장마비의 위험 증가와 관련이 있기 때문에 현재 FDA의 블랙박스 경고가 부착돼 있다. NSAIDs는 종류에 따라 심장에 미치는 영향이 다양하게 나타나는데 이 중에서는 나프록센이 상대적으로 가장 안전한 것으로 여겨지고 있다.

혈관을 좁히지 않으며 편두통 통증 완화에 급성으로 필요시 사용할 수 있는 약물로는 메토클로프라미드, 프로클로르페라진, 디펜히드라민, 바클로펜, 아세트아미노펜, 가바펜틴 등이 있다. 트리거 포인트 주사(trigger point injections)와 신경 차단 또한 도움이 될 수 있다.

심혈관 질환자들은 편두통이 나타났을 때 급성 치료 약물 선택에 제한이 있으므로 예방 전략이 매우 중요한데 토피라메이트, 벤라팍신, 항고혈압약물 중 프로프라놀롤과 칸데르살탄, 보톡스(onabotulinu-mtoxinA) 등이 편두통의 강도와 빈도를 감소시키는데 매우 효과적이다.

<편두통과 과민성 대장 증후군(IBS)>
많은 임상 자료와 연구에서 편두통과 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome, 이하 IBS)의 관련성이 밝혀진 바 있다. 특히 세로토닌은 위장관의 주요 신경전달물질로 작용해 편두통 뿐 아니라 IBS의 발병기전에도 중요한 역할을 하고 있다.

따라서 일부 전문가들은 트립탄의 IBS 증상 완화 효과에 관심을 가지고 있다. 다만 트립탄 복용 후 장의 혈류 감소로 인해 허혈성 장 질환이 나타날 수 있으므로 장 질환 치료를 위한 트립탄 사용법이 연구된다면 위험/편익 분석이 철저히 이뤄져야 할 것이다.

1. 편두통과 기능성 위장 장애의 관련성은 많은 임상 관찰과 역학 연구에 의해 확인된 바 있다. 대부분의 환자들이 편두통 발작 중 다양한 신경 및 혈관 증상 외에 오심, 구토, 복통 또는 설사를 포함한 위장 장애를 경험한다. IBS와 같은 기능적 위장 장애도 편두통 환자의 발작 사이에 보고되고 있다. 한편 IBS 환자의 23~53%가 두통을 자주 경험한다.

일반 인구의 약 10~20%가 두통과 IBS를 경험하며 주로 젊은 성인에게서 나타납니다. 두 질병 모두 여성에게서 더 많이 나타나는데 이는 아마도 발병기전에서 에스트로겐이 역할을 하기 때문으로 추정된다.

편두통과 IBS의 일반적인 병인 기전을 찾기 위해 뇌-장 축(brain-gut axis), 신경 면역 및 신경 내분비 상호작용 등이 연구되고 있다. 증상 발생과 중증도에 미치는 스트레스의 영향을 고려했을 때, 시상하부-뇌하수체-부신 축의 과활동성 역시 연관이 있을 것으로 추측된다.

2. 편두통은 IBS, 염증성 장 증후군 등 위장 장애와 관련이 있을 수 있다. 정기적으로 위장관계 증상을 경험하는 사람들은 두통 빈도 증가가 강하게 나타나고 두통 유병률이 더 높다.

편두통이 있는 산모가 아이를 낳으면 영아 산통을 앓을 가능성이 더 크고, 편두통이 있는 어린이의 경우에도 복통을 경험할 가능성이 크다. 여러 연구에서 편두통과 위장 장애의 연관성이 입증된 바 있다.

3. 위장관 기능에 대한 수마트립탄의 효과에 대한 연구를 살펴보면 수마트립탄은 식도의 운동성을 변경시키고 전반적으로 하부 식도 괄약근 압력을 증가시킴에도 불구하고 일시적으로는 하부 식도 괄약근을 이완시킴으로써 식후 기저부의 이완을 연장시키고 위장관 배출을 지연시킬 수 있다.

5-HT1 수용체는 항문 직장의 기능 조절에 관여하므로 IBS의 병태생리학적 기전에서 5-HT1 수용체의 역할을 이용해 치료에 응용해 볼 수 있다.

소화불량 및 식후 위의 이완 장애가 있는 환자를 수마트립탄으로 치료했을 때 매우 효과적인 결과가 나타났다. IBS 환자에 대한 트립탄 치료 가능성은 수마트립탄이 결장의 팽창에 영향을 미치는 하행 결장에서 상당한 이완을 유발한다는 사실에서 착안됐다.

IBS 환자는 항문 직장에서의 긴급성, 과도한 긴장, 불완전한 배변감 등을 나타내는데 트립탄의 항문 직장 기능 조절로 인해 IBS 치료에 도움이 될 가능성이 있다.

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