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Amine계 항진균제 3총사 차이는?

한 VS 일 무좀약 비교 <3>

2021-08-09 05:50:35 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

No 재팬 운동과 함께 약국에서도 약사들의 노력으로 숨겨진 일본 의약품을 소비자에게 알리고 퇴출하는 운동이 활발하나 아직은 전체적인 의약품 부분에서는 그성과가 미약해 보인다. 지피지기면 백전백승이라 했던가. 다양한 제품이 이미 한국에서 허가돼 있으며, 미허가 제품도 해외직구 형태로 사용되고 있는 일본 OTC를 더 잘 이해할 필요가 있어 보인다. OTC의 성분이나 응용방식에서도 한-일간 유사한 점이 많고, 일본의 OTC설명자료는 우리에게 상당한 참고가 될 수 있다.
이에 한정선·오성곤 약사가 '기묘한 일본 OTC 파헤치기'를 연재한다. 격주로 진행되는 이번 연재는 △약국에서 찾는 일본 OTC △한국과 일본 동시에 있지만 차이가 있는 OTC △한국에서 찾아보기 힘든 일본 OTC 등을 살펴본다. 이를 통해 한국 OTC와 비교 및 관련 영양성분, 한약제제 등을 함께 설명해 약국 업무에 실제적 도움이 되도록 한다는 계획이다. [편집자 주]

<지난호에 이어서>
3. 주요 항진균제의 특징
외용제로 사용하는 항진균제는 주로 azole계와 allylamine계 약물 등으로 나눌 수 있다.
많은 무좀약에 사용되는 azole계의 클로트리마졸과 allylamine계의 테르비나핀에 대해서는 OTC vs OTC 코너에서 자세히 소개 됐으므로 한국과 일본에서 주로 사용되는 amine계 항진균제 3총사(테르비나핀/부테나핀/나프티핀)에 대해 알아보도록 한다<표4>.


△테르비나핀
테르비나핀의 역사는 1974년까지 거슬러 올라간다. 스위스 베른에서 산도스 개발 연구부서의 항진균제 개발 시 이 성분에 주목을 하였고 6년간 연구를 거듭한 끝에 1980년 테르비나핀이 개발되었다. 제품으로 상용화된 것은 1992년 라미실이 영국에서 처음으로 판매되면서 부터이다.

테르비나핀은 allylamine계의 대표적 성분으로 squalene epoxidases를 선택적으로 억제해 진균 세포막의 ergosterol의 생성을 억제하고 세포내 squalene를 축적시켜 항진균 효과를 나타낸다. 다른 항진균제와의 비교 데이터의 경우 거의 대부분 azole계(클로트리마졸)와의 임상 시험 데이터인데 OTC 약대약 코너 (라미실 vs 카네스텐) 에서 자세한 임상 데이터가 소개되어 있다.

△짧은 치료기간과 낮은 재발율
테르비나핀의 가장 큰 장점은 치료기간이 짧고 재발율이 낮다는 것이다. 테르비나핀 성분의 대표적인 제품인 라미실 크림의 적응증을 살펴보면 다음과 같다.

- 족부백선: 1일 1회 1주
- 지간형 족부 백선: 1일 2회 1주
- 족저형 족부 백선:1일 2회 2주
- 체부·고부 백선: 1~2주
- 피부 칸디다증:1~2주
- 어루러기: 2주로 대개 1~2주의 짧은 치료 기간을 권장한다. 이는 테르비나핀 크림 중단 후 장기간 약물의 수치가 살진균이 가능한 정도로 검출된 임상 시험을 근거로 한다.

7일 간의 치료(0.33ng/cm2)를 중단한 후 7일차에 측정된 테르비나핀 수치가 피부사상균의 시험관 내(in vitro ) 최소 살진균 농도(MFC) 를 약 100배 이상 초과하는 것으로 간주된 임상데이터가 그 근거이다. (출처=Hill S, et al. Br J Dermatol 1992;127:396-400)

또한 라미실 1% 크림(7일 간, 1일 1회 사용)은 족부백선(무좀)이 있는 성인 환자에서 치료 후 7주 이상의 관찰 기간 동안 진균학적 치료(mycological cure)의 달성 및 유지에 있어 vehicle 대비 우수한 효과를 보인 임상 데이터도 그 근거로 제시하고 있다.


무좀환자의 경우 무좀균이 잘 완치되지 않는다는 것을 생각하여 제시된 치료 기간보다 오래 사용하는 경우가 많다. 일주일만 사용해도 중단 후 7일 이상 약효가 유지되기 때문에 권장된 기간 보다 장기간 사용 시 부작용이 증가할 가능성있으므로 주의해야 한다.

△부테나핀
부테나핀은 일본의 일본 카켄(科?)제약이 개발한 항진균제로 ‘멘탁스’라는 브랜드 명으로 잘 알려져 있다. 이후 앞에서 소개한 '부테나록' 제품에 사용되어 일본 내에서는 차세대 효과 좋은 무좀약 성분으로 제품의 매출 및 선호도가 높다.

국내에서는 영진 약품이 1995년 ‘영진 멘탁스크림’의 제품명으로 발매를 한 이후 중외신약의 ‘부테나 크림’(2007년) 등의 제품으로 발매되었다. 이후 2012년 대웅 제약의 바렌굿 겔 제품도 발매되었는데 부테나핀, DL-캄파, 리도카인의 복합제이면서 겔 제제로는 처음 개발된 제품이라는 것이 특징이다.

1) 부테나핀의 항진균효과
부테나핀은 benzylamine계통의 항진균제로 allylamine계의 무좀치료제와 마찬가지로 squalene epoxidation을 저해하여 진균막의 구성성분인 ergosterol 합성 저해하는 항진균 효과를 나타내며, 고농도사용시 진균막 파괴 효과도 관찰된다. 일본 진균학회지에 발표된 내용에 따르면 무좀균에 아무런 처치를 하지 않았을 때에는 48시간 후 균들이 정상 활동과 증식을 하는 반면, 부테나핀을 처치하고 48시간 후 세포내 축적된 스쿠알렌이 세포벽을 팽창시켜 균사가 파괴되는 것을 관찰할 수 있었다. 


또한 부테나핀은 최소발육저지농도(MIC)와 최초살균농도(MFC)가 일치하므로 MIC농도에서 살균적으로 작용하는 것이 특징이다. 피부에 적용한 후 각질층을 포함하여 300um 깊이까지 신속하게 침투하고 24시간 후에도 고농도로 존재하여 1일 1회 사용해도 항진균력이 지속된다.

2) 다른 항진균제와의 비교
△azole계 항진균제와의 비교
부테나핀이 azole계 항진균제보다 항진균력이 우수하다고 발표한 일본 카켄(科?)제약의 임상 시험 결과 내용에 의하면 Trichophyton rubrum 및 Trichophyton mentagrophytes에 대한 항진균력을 비교시 부테나핀이 비포나졸의 125배 이상, 클로트리마졸의 20~40배의 항진균력을 보인다고 한다.

△테르비나핀과의 비교
인도에서 18세에서 61세까지의 남성 76명을 대상으로 실시된 임상시험 결과 (출처=Indian Dermatol online J.2010.:1:8-9), 부테나핀 7일 사용으로 증상이 80% 개선되었으며 부테나핀이 테르비나핀 대비 1.5배 강력한 항진균학적 치료효과를 나타냈다고 한다.

또한 외양 개선 및 증상 감소의 시험에서는 테르비나핀 대비 약 1.6배의 임상적 효과를 보였다고 발표했다. 부테나핀 성분 무좀약 제조사와 테르비나핀 성분 무좀약 제조사 간의 의견차이가 큰 부분이 바로 이 임상 시험에 대한 결과이다. 

인도의 이 임상 시험이 균주가 Trichophyton rubrum이 맞으나 족부 백선이 아닌 완선에 대한 임상이라는 지적이다. 부테나핀과 테르비나핀의 직접 비교에 대한 더 광범위한 임상 비교데이터가 없어 이 단일 결과를 완전히 신뢰하기 어려우나 참고가 될 수 있으므로 소개한다.


△나프티핀
나프티핀은 오스트리아 비오케미사에서 개발된 나프틸-알릴아민(Naphthyl-allylamine)계열의 외용제다.

일본에서는 나프티핀 제제의 무좀약은 거의 찾아 볼수 없고 국내 제품의 경우 일동제약이 산도스 제약과 MOU 계약을 먖으면서 '엑소데릴' 브랜드명을 그대로 사용하여 판매되고 있다. 미국에서는 전문의약품으로 사용되고 있고 조갑진균증에도 사용이 가능하다.

나프티핀의 가장 큰 특징은 항진균, 항균 및 항염의 3중 작용을 한다는 것이다. 항진균 작용은 다른 allylamine계 성분과 동일하며 일부 그람양성균, 그람음성균에 대해서도 항균작용을 발휘하므로 세균에 의한 2차 감염이 동반되 무좀에도 사용이 가능하다. 

또한 과산화물 생성 (superoxide production)의 감소 및 PMN(Polymorphonuclear leukocyte)의 주화성(chemotaxis), 내피세포조직으로의 유입 및 부착 감소 등의 항염증적 특성을 나타내어 염증성을 수반하는 진균증에 스테로이드의 병용 없이 사용 가능한 것도 장점이다. (출처=Naftifine: A Review Aditya K. Gupta, Jennifer E. Ryder, and Elizabeth A. Cooper)

어떤 성분이든 제조사 자체 임상 시험이나 동물을 대상으로 한 임상 시험 결과를 근거로 성분의 우수성을 어필하는 경우가 많기 때문에 객관적인 분석 데이터를 근거로 판단하는 것이 중요하다. 항진균제의 경우도 딱 원하는 비교데이터는 못 찾았으나 테르비나핀과 비교적 여러 성분(클로트리마졸, 미코나졸, 비포나졸, 부테나핀, 나프티핀)에 대한 비교 논문의 메타 분석데이터는 다음과 같다.


(출처=Comparable efficacy and safety of various topical formulations of terbinafine in tinea pedis irrespective of the treatment regimen: results of a meta-analysis.)

결과적으로 테르비나핀의 임상적인 치료 효과에 대한 메타 분석을 했을 때 비교한 다른 항진균제와의 큰 유의한 차이가 없었고 다만 테르비나핀의 치료 기간이 더 짧다는 것을 알 수 있다. <다음호에 계속>

한정선 약사. 오성곤 약사.

팜키

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참약사 오성메디-s

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