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비만 약료의 현재와 미래

GLP-1 유사체, MC4 수용체 작용제, NPY 억제제 등 기대

2020-08-17 06:00:55 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

비만은 당뇨병 및 대사 질환, 심혈관계 질환, 암 등의 발병 위험을 높이며 사망과도 관련되므로 적극적인 치료가 필요한 질환이다. 비만 치료는 식사 조절과 운동 요법과 같은 생활습관 개선이 근간을 이루고 있으나, 생활습관 개선 효과가 불충분한 경우 약물 요법을 고려할 수 있다. 대표적인 비만 치료제는 orlistat, phentermine/topiramate 복합제, naltrexone/bupropion 복합제, liraglutide 등이 사용되고 있다. 임상에서 사용되는 비만 치료제가 안전성 문제로 사용이 중단되는 경우가 있는데, 최근 향정신성 식욕억제제 lorcaserin이 암 발병 위험으로 이슈가 된 바 있다. 반면 임상에서 기존 치료제를 대체할 수 있는 새로운 비만 치료제가 계속적으로 개발되어 치료 옵션에 추가되고 있다. 약료와 관련해 비만 환자의 체내 지방 조직 차이가 약물 작용에 미칠 수 있어 이를 고려해야 한다. 역으로 다양한 약물 치료가 체중을 증가시키거나 감소시키기도 한다. 이와 같은 최근 비만 약료와 미래의 후보 약물에 대해 소개하고자 한다. <정리 = 약학정보원 학술정보센터>

현재 비만치료제
비만은 다양한 병인이 복합적으로 작용해 발병하며, 기본적으로 생활습관 교정을 우선적으로 시행한다. 

그러나 식사나 운동 요법만으로 목표 체중을 달성하는데 한계가 있거나, 비만도에 따라서 약물 요법을 시행하게 된다. 임상에서는 일반적인 비만 치료는 체중의 10% 감소를 목표로 진행하며, 비약물 요법을 3~6개월 시행한 이후에도 10% 이상 체중 감량이 어려운 경우 약물 요법을 시행한다. 

대한비만학회에서는 BMI가 25kg/㎡ 이상인 환자에서 비약물 요법에도 체중 감량에 실패한 경우 약물 요법을 고려하도록 하고 있다.

체중이 감량되면 기초대사도 함께 감소하기 때문에, 체중 유지를 위해서는 에너지 섭취를 지속적으로 줄이거나 에너지 소모를 증가시켜야 한다. 

또한 체중 감소에 따른 인체 반응으로 식욕이 상승하는 점도 체중 감량 효과를 유지하기 어려운 원인으로 작용한다. 이처럼 체중 감량보다 감량된 체중 유지가 더 어려울 수 있으며, 치료제 사용 중단 시 다시 체중이 증가할 수 있어 단기간 약물 복용을 통한 체중 감량은 권고되지 않는다. 

현재 중추에 작용하는 비만치료제는 대부분 뇌의 식욕조절 신경전달물질(norepinephrine, serotonin, dopamine)의 양을 증가시켜 식욕을 억제한다. 

시상하부(hypothalamus)의 arcuate nucleus (ARC)의 proopiomelanocortin (POMC)/CART에 존재하는 포만 중추를 자극하거나, neuropeptide Y (NPY)/AGRP의 식욕 촉진 중추를 억제해 작용한다. 또는 mesolimbic pathway의 도파민 수용체에 작용하는 약물도 있다. 

반면 위장관에서 위장 비움을 지연시키거나, 지방의 흡수를 억제하는 말초 작용 약물이 있다. 
체중 감량을 위한 이뇨제나 항정신병 치료제 사용은 남용 우려가 있어 사회적인 문제가 되기도 한다. 

지금까지 여러 비만 치료제들이 시판 후에 밝혀진 부작용으로 인해 사용이 중단된 바 있다. 

심장판막 부작용(phentermine/fenfluramine 복합제), 자살 위험(rimonabant), 심혈관계 부작용 위험(sibutramine) 등의 안전성 문제가 제기되면서 사용이 중단된 약물들이 있다. 최근 lorcaserin은 임상에서 위약 대비 암 발생이 증가하는 것으로 나타나 판매 중단된 바 있다. 

현재 주로 사용되는 비만 치료제로는 phentermine, phentermine/topiramate 복합제, liraglutide, orlistat, naltrexone/bupropion 복합제 등이 있다. 체계적 문헌 고찰을 통해 비만 치료제의 체중 감량 효과를 비교한 연구 결과, phentermine/topiramate 복합제, liraglutide, naltrexone/bupropion, lorcaserin, orlistat 순서로 체중 감량 효과가 나타났다. 그러나 단순히 이러한 체중 감량 효과만 고려하기보다, 환자 특성에 따라 적절한 약제 선택이 필요하다. 예를 들어 비만인 제2형 당뇨병 환자의 경우 liraglutide가 우선 고려될 수 있으며, naltrexone/bupropion 복합제는 약물 의존증이나 만성 알콜 의존증에서는 자살 위험을 증가시킬 수 있어 유의해야 한다. 


비만과 약료
비만 환자는 정상인 대비 인체 조직 구성에 차이가 있으므로, 비만 환자 약물 치료 시 몇 가지 사항들이 고려돼야 한다. 

정상 체중 환자 대비 약물 용량 조절이 필요한지 여부와, 반대로 의도하지 않은 체중의 감소나 증가를 유발하는 약물에 대한 참고가 필요하다. 필요한 경우 비만 환자의 인체 대사에서 더 유리한 대체약물이 고려될 수 있다. 

또한 비만 환자에서 나타나는 체중 증가 등 생리학적 변화는 약물의 약동학적 특성에 영향을 미쳐 일부 약물의 안전성과 유효성에 영향을 미칠 수 있다. 특히 환자의 동반 질환, 기존 투여 중인 약물, 특정 약물의 성질(지질친화성, 분포 용적, 대사)에 따라 개별화된 약료를 고려해야 한다.

(1) 약물이 체중에 미치는 영향
약물 복용이 체중을 증가 또는 감소시킬 수 있으므로, 비만 환자의 경우 체중 증가를 유발하는 약물 사용 시 이를 고려할 필요가 있다. 

체중을 증가시키는 것으로 알려진 대표적인 약물군에는 비전형 항정신병 치료제, 전신 투여 글루코코르티코이드, 인슐린, 설포닐우레아 계열 등이 있다. 

또한 진정 효과(sedative effect)가 있는 모든 약물은 주간 활동을 잠재적으로 감소시키므로 체중을 증가시킬 가능성이 있다. 반면 중추신경을 억제하는 약물 중 일부는 배고픔, 포만감, 에너지 대사 등에도 영향을 미칠 가능성이 있다. 

비만 환자에서 현재 임상을 통해 체중 증가가 알려진 약물을 투여해야 하는 경우 주의가 필요하다. 환자에 따라 임상적 관점에서 체중에 영향을 주지 않거나 체중 감량 효과가 가능한 적절한 대체 약물이 고려될 수 있다.

반대로 약물 복용의 부작용으로 체중이 감소하거나 증가할 수 있다. 체중을 감소시키는 약물 예로는 뇌전증이나 편두통 예방에 사용되는 topiramate, 만성폐쇄성폐질환(COPD)에 사용되는 roflumilast, 우울증 치료제 bupropion, fluoxetine 등이 있다. 

특히 제2형 당뇨병 치료제인 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제는 작용 기전 상 체중 감량을 유발하는 약물에 해당한다. 

실제로 체중 감량 영향이 비만 치료제로 활용되기도 하며, 환자 약료 시 체중 감량이 필요한 경우 이러한 약제가 우선 고려될 수 있다. 일례로 topiramate는 편두통이 있는 비만 환자에서 유용한 치료 옵션이 될 수 있을 것이다. 

(2) 비만이 약물 작용에 미치는 영향
체중은 주로 키, 수분, 지방, 근육량 비율에 의해 결정된다. 이러한 인체 컴파트먼트 조성의 차이는 약물의 약동학적 성질을 변경시킬 수 있다. 

정상인에서 나타나는 생리적인 조직의 비율은 비만 환자와 근본적으로 차이가 있을 수 있다. 또한 비만 환자에서는 지방 조직 비율이 증가하면서 국소 혈류, 심박출량이 증가하며, 인체 수분은 감소하는 경향을 가진다. 

이러한 변화는 임상적으로 약물에 따라 약동학과 약력학적인 특성을 변경시킬 수 있다. <그림1>과 같이, 비만 환자에서 약물의 약동학적 성질이 변경되면, 정상 체중과 비교할 때 작용 부위에서의 약물 농도와 약효가 달라질 수 있다.

최근 비만 환자에서 존재하는 인체 구성과 생리적 변화를 고려한 개별화된 약료의 필요성이 제시되고 있다. 

전 세계적으로 비만 환자의 비중이 증가하고 있는 상황이지만, 비만 환자에 특이적인 약력학적 차이와 이를 적용한 체중별 약물 용량 조절에 대한 연구가 부족한 실정이다. 특히 치료역이 좁아 치료 약물농도 감시(TDM)가 필요한 약물에서 이러한 연구가 진행돼야 할 것이다. 



미래 비만치료제
그동안 많은 비만 치료제가 개발돼 왔으나, 부작용 이슈로 장기간 사용 가능한 비만치료제가 그리 다양하지는 않다. 

현재 새로운 약물들이 개발 중이며, 임상 단계에 있는 비만 치료 후보 약제로 GLP-1 유사체, MC4 수용체 작용제, activin 수용체 길항제, NPY 억제제 등이 있다. 

Setmelanotide (RM-493)는 식욕조절에 관여하는 뇌의 melanocortin 4 (MC4) 수용체에 결합해 이를 선택적으로 활성화함으로써 식욕을 감소시키며, 에너지 대사를 증가시키는 것으로 나타났다. 

임상 3상 결과 leptin 수용체 및 MC4 수용체 결핍 환자에서 1년 투약 시 31.9?의 체중 감소 효과를 나타냈다. 

Semaglutide는 GLP-1 수용체 작용제로서 미국에서 당뇨병 치료제로 승인되어 경구 및 주사 투여 가능한 약물이다. 

2018년 무작위 이중 맹검 2상 임상 결과, 모든 투여 용량에서 위약군 대비 체중 감량 효과가 있었으며, 0.2 mg 이상 용량에서는 liraglutide 대비 더 우월한 효과를 보였다. 오심과 소화불량이 대표적인 부작용으로 나타났다. 

Semaglutide는 장기간 작용 GLP-1 유사체로 주 1회 피하 투여 가능한 장점을 가진다. 현재 경구 약물로도 개발 중에 있다. 

지방은 감소시키고 근육을 증강시키는 activin 수용체를 길항하는 단클론 항체인 bimagrumab의 임상 2상 결과, 6.5%의 체중 감소 및 0.76% HbA1c 감소 효과가 있었다. 

이외에도 Y2/Y4 수용체 작용제(obinepitide), 선택적 Y4 수용체 작용제(TM30339), 교감신경작용제(tesofensine, dopamine, noradrenaline, serotonin의 신경 재흡수 억제), GLP-1 및 PYY3-36 작용제 복합제, lipase 억제제(cetilistat, 일본 승인), β3-아드레날린성 작용제(LY-377604 + sibutramine), 혈관신생 억제제 (ALS-L1023), sirtuin 1 (SIRT1) 활성화제, cGMP 경로를 타겟으로 하는 약물(sildenafil, linaclotide), GIP (gastrin inhibitory peptide) 및 GLP-1 수용체 이중 작용제(tirzepatide), GLP-1/glucagon 수용체 이중 작용제 등이 개발 중에 있다.

결론
현재 임상에서 다양한 비만 치료제가 사용 중이나, 비만 치료에서 약물에 의한 약효와 지속성에는 한계가 있어 운동과 식이요법 병행이 필수적이다. 

특히 장기 사용 가능한 약제가 제한적이므로, 체중 감량 후에도 감량된 체중을 유지하려는 노력이 필요하다. 

더불어 체중에 영향을 미칠 수 있는 약물의 경우, 환자의 임상 증상을 기반으로 체중에 영향을 주지 않거나 체중 감량을 유발하는 대체 약제 사용을 고려할 수 있을 것이다. 비만 환자에서는 약물의 약동학적, 약력학적 특성이 변경될 수 있으므로, 치료역이 좁은 약물의 경우 용량 조절을 고려해 볼 수 있다. 

현재 여러 미래의 약물 후보들이 개발 중에 있으며, 안전성 문제로 시장에서 사라졌던 약물 사례에서 볼 수 있듯이 신약 개발에서 장기 투여 안전성 확보가 중요할 것으로 보인다.

References
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Ther Adv Endocrinol Metab 2020,11,2042018819897527

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