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제2형 당뇨병과 일주기 생체시계

수면장애, 음식섭취 순서·시간...대사에도 영향

2020-10-05 05:50:55 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

생명체는 하루를 단위로 유지되는 고유한 일주기 생체리듬의 영향을 받는데, 최근 생체리듬의 교란이 여러 질환의 발병에 관여한다는 연구들이 제시되고 있다. 중추와 말초에 존재하는 생체시계가 마치 오케스트라와 같이 동시성을 가지도록 조정됨으로써 생체리듬이 유지되며, 섭식, 수면, 호르몬 분비, 대사 등 다양한 생리과정에 영향을 미치고 있다. 이러한 생체리듬에 교란이 발생하게 되면 혈당 조절에 관여하는 호르몬이나 유전자의 조절을 변경시키게 되고, 정상적인 혈당 항상성에 문제를 일으켜 당뇨병 발병에 기여할 수 있다. 특히 당뇨병은 식이나 생활습관에 밀접하게 관련되는 대사성 질환이므로, 시간생물학적 관점에서 일주기 생체리듬에 문제를 일으키는 요인을 피하는 생활 습관 관리가 중요할 것이다.

생체시계의 생체리듬 조절
지구상에 존재하는 모든 생명체는 시간에 따라 주기적으로 조절되는 고유한 생체리듬(biological rhythm)을 갖는다. 

일주기 시스템은 지구의 자전 주기에 따라 약 24시간을 주기로 이뤄지며, 인체가 주기적인 환경 변화에서 예측성 있게 생활할 수 있도록 돕는다. 

뿐만 아니라 하루 중 발생할 수 있는 새로운 환경에 대한 변화를 파악해 이에 따라 리듬을 조정함으로써 변화에 적응할 수 있도록 한다. 

이러한 일주기 생체리듬은 인체 조직에 존재하는 일주기 시계(circadian clock)에 의해 유지되고 있다. 생체시계는 중추생체시계(central clock, master clock)와 말초생체시계(peripheral clock)로 나뉜다. 

일주기 시계는 인체 조직 내에서 서로 유기적인 관련성 상에서 리듬 정보를 받으며, 이들 사이에서 동시성(synchronization)이 확보되어 시간 정보가 일치되도록 유지되고 있다. 

시상하부의 시교차상핵(suprachiasmatic nucleus, SCN)에 있는 중추생체시계는 다양한 시계 조절 유전자의 발현에 의해 조정되며, 인체의 여러 기관에 분포하는 말초 시계들을 관장해 시간 정보가 일치되도록 한다. 

일주기 시스템은 빛과 어두움의 주기에 민감하게 반응하며, 빛은 외부로부터 유입되는 필연적이면서 대표적인 ‘차이트게버(zeitgeber, 생체시계에 영향을 주어 시간을 설정하게 하는 인자들)’로 작용한다. 

일주기 생체시계는 보통 3단계(input, oscillation, output)의 절차로 구성돼 진행된다. 광원의 빛 신호가 망막시상하부로(retinohypothalamic tract, RHT)를 통해 중추생체시계인 시교차상핵에 전달된다(input). 

이에 따라 시교차상핵에서 외부 환경의 리듬과 동일한 생체주기의 분자적 진동이 생성된다(oscillation). 이렇게 생성된 리듬은 뇌의 다른 영역과 먼 곳에 위치한 인체 말초 조직(췌장, 간, 부신, 근육, 지방조직, 위장관 등)에 신경, 호르몬 활동을 통해 전달돼 일주기 리듬에 따라 외부 환경에 조화롭게 유지되도록 한다(output).
 
주로 빛에 의해 조절되는 중추시계와 달리, 조직이나 기관, 세포에 특이적으로 존재하는 말초 시계는 온도, 섭식, 시차 변화, 운동, 호르몬 등 외부 자극에 영향을 받는다. 

인체조직에서 생성되는 특이적인 일주기 출력에 환경적 또는 국소적으로 조절되는 말초 리듬이 함께 통합돼 중추시계와 동시성을 가지도록 일주기 항상성이 유지되고 있다.



생체리듬 이상과 질병
일주기 시계는 생리와 대사에서 환경 주기와 생물학적 주기를 동일하게 조절함으로써 규칙적인 일주기 항상성을 통해 정상 생리 기능을 유지한다. 

그러나 외부 입력의 불규칙한 노출은 생체시계를 교란시켜 일주기 항상성을 붕괴시킬 수 있다. 

중추생체시계가 인지한 빛에 의한 낮밤 주기, 환경적인 낮밤 주기, 음식의 섭취, 활동, 작업, 휴식, 수면주기 등에서 내부 생체 주기 리듬의 불일치가 발생하면, 대사 이상 등 비정상적인 상태를 초래해 건강에 악영향을 미칠 수 있다. 

일주기 항상성의 교란은 수면 장애, 당뇨병, 비만과 같은 대사 질환, 심혈관 질환, 암 등 다양한 질환 발병에 영향을 미친다고 알려졌다. 

일주기 시계와 질병의 상호작용은 생리적 요인 뿐 아니라 빛, 소리, 온도, 섭식 행동, 생활습관, 사회적 시간 등 개인이 받는 ‘차이트게버’에 따라 영향을 받기 때문에 복잡성을 띤다. 

생체시계 교란과 제2형 당뇨병의 발병
혈당의 항상성도 마찬가지로 일주기 리듬에 따라 조절된다. 일주기 시계는 음식 섭취와 빛 등의 유입 신호를 감지하고 반응함으로써 약 24시간 주기의 내부 리듬을 외부의 낮밤 주기에 맞게 조정한다. 

여러 연구에서 일주기 리듬의 교란이 발생하는 경우 당뇨병의 발병과 관련될 수 있다는 근거가 제시되고 있다. 

일례로 시교차상핵의 중추생체시계에서 특정 뉴런과 세포 수의 감소는 제2형 당뇨병의 병태생리와 상관성이 있다고 보고된 바 있다. 또한 동물모델에서 생체시계 관련 유전자(CLOCK, CRY1, CRY2, BMAL1)가 고혈당과 더불어 인슐린 분비 및 민감성 저하에 영향을 미칠 수 있음이 제시되었다. 

말초생체시계 중 간세포에 존재하는 생체시계는 당신생, 포도당 운반, 지방 대사에 기여할 수 있으며, 췌장  생체시계는 인슐린의 분비 속도, 베타세포의 성장 및 분화, 산화 스트레스의 방어 등에 관련된다. 

특히 췌도의 생체시계는 췌도 세포 성장과 혈당에 따른 인슐린 분비를 조절하는 유전자의 발현에 관여하며, 췌도 세포의 생체리듬이 교란되는 경우 인슐린 분비 이상이 나타났다. 

또한 생체 리듬의 교란과 불균형은 장내 미생물 군집의 구성과 대사 활성에 영향을 미쳐 인슐린 저항성, 비만, 면역, 염증 등 이상 반응을 초래하고 포도당 항상성을 방해하는 것으로 밝혀졌다. 

제2형 당뇨병에서 생체리듬 교란 인자
그렇다면 당뇨병에서 이러한 생체리듬에 불균형을 초래할 수 있는 교란 인자에는 어떤 것들이 있는가? 먼저 제2형 당뇨병의 위험 인자 중의 하나인 수면 장애가 있다. 

수면 문제로 인한 일주기 리듬의 방해는 인슐린 저항성, 췌장 베타 세포 기능 소실, 염증 반응을 촉진하여 제2형 당뇨병과 관련된 대사적 이상에 기여한다고 제시됐다. 

교대 근무자의 경우 낮밤 주기의 수면 및 행동 패턴의 변화로 생체리듬의 불일치가 나타날 수 있다. 

한 메타분석 결과에서는 교대 근무자에서 당뇨병 발생 위험이 9% 증가했으며, 주간 근무자 대비 야간 근무자의 인슐린, 식후 혈당, 중성지방 수치가 높았다. 

또한 생체리듬에 일치하게 생활하는 시점보다 생체리듬에서 벗어난 시점에 식후 혈당이 증가하는 결과도 제시되었다. 특히 늦게 자고 늦게 일어나는 패턴의 사람은 일찍 자고 일찍 일어나는 패턴의 사람보다 당뇨병 위험도가 2~2.5배 상승했다. 

식사시간이나 운동시간 또한 당뇨병과 관련해 생체리듬에 영향을 줄 수 있는 외부인자이다. 늦은 시간의 음식 섭취는 수면시간으로 인식 중인 내부 생체주기에 교란을 일으켜 멜라토닌 증가와 포도당 불내성이 나타날 수 있다. 

운동은 포도당 흡수 및 미토콘드리아 에너지 생성(biogenesis)을 촉진시키며 인슐린 민감도를 증강시키므로 당뇨병의 치료 및 예방에서 권고되고 있다.  


생체시계와 당뇨병의 관리
일주기 리듬의 방해로 발생한 생체시계의 교란이 질병에 악영향을 미칠 수 있으므로 빛 노출과 식사 시간을 조절함으로써 대사와 관련된 일주기 리듬을 방해하는 부정적인 노출을 피하는 것이 필요하다. 

더 나아가 에너지 항상성과 지방 대사를 최적화하기 위해 일주기 생체 리듬을 활용할 수 있다. 최근 일주기 생체리듬의 개념을 활용해 효율적인 질병 치료를 돕는 시간요법(chronotherapy)에 대해서도 활발히 연구되고 있다. 

시간요법에는 질병과 관련된 생체 리듬에 따라 최적 시간에 치료제를 투약함으로써 약효를 극대화하고 부작용을 최소화하는 개념이 포함된다. 

아직 혈당 강하제와 관련한 시간요법에 대해서는 추가적인 연구가 진행되어야 하지만, 향후 일주기 리듬은 임상적으로 당뇨병 관리를 위한 의약품 복용이나 식이, 운동, 수면 조절을 통한 치료 및 관리에 적용될 수 있을 것이다.  

또한 일주기 리듬과 관련해 시간영양학(chrononutrition)의 분야는 당뇨병의 생활습관 관리 측면에서 시사점을 가지고 있다. 

일주기 리듬에서 식이의 영향에는 식사 시간, 영양소의 측면으로 나뉠 수 있다. 시간영양학의 관점에서 식후 혈당 반응은 일 중 시간에 따라 영향을 받는데, 일례로 아침에 이른 식사가 저녁 식사보다 식후 고혈당에서 이익을 갖는 것으로 제시되었다. 

미국인 대상 코호트 연구에서 아침을 거르는 경우 제2형 당뇨병에 걸릴 위험성이 21% 더 높았으며, 다른 연구에서도 늦은 식사나 아침을 거르는 식습관이 혈당 항상성과 대사에 악영향을 미치는 것으로 나타났다. 

한편 식사의 영양소 측면에서는 야식을 섭취하는 경우 탄수화물 대비 단백질과 지방 함량을 증가시킴으로써 식후 혈당을 개선할 수 있다. 

식사 중에 어떠한 순서로 음식을 먹는가에 따라서도 식후 혈당에 영향을 미치는데, 연구에서는 먼저 야채를 먹은 후 육류, 쌀의 순서로 섭취하는 것이 혈당 조절을 개선할 수 있다고 제시됐다. 


결론
최근 외부 환경에 반응해 일정한 인체의 생리 기능을 유지하는데 중요한 생체리듬을 기반으로 하는 시간영양학이나 시간요법 분야가 대두되고 있다. 

제2형 당뇨병의 측면에서는 수면, 식사, 운동과 같은 생활습관 조절이 일주기 생체시계에 영향을 미침으로써 혈당의 항상성이나 대사에 영향을 줄 수 있음을 의미한다. 

따라서 일주기 리듬의 ‘차이트게버’ 중 하나로서 음식 자체의 영양학적 측면뿐 아니라 섭취 시간, 순서 등을 고려함으로써 혈당 항상성을 최적화하는데 도움을 줄 수 있다. 당뇨병에서 시간요법의 개념을 활용하기 위해서는 최적의 혈당 조절을 위한 치료제의 투약 시점에 관한 연구가 진행되어야 할 것이다. 

더불어 제2형 당뇨병에서 발생하는 일주기 리듬의 이상이 각 조직(간, 골격근, 중추신경)에서 어떠한 기전으로 인슐린 저항성을 유발하는지에 대한 연구도 필요할 것이다. 

반대로 제2형 당뇨병 자체가 일주기 리듬의 교란을 유발하는데 기여할 가능성이 있으므로, 당뇨병 자체가 인체의 정상적인 생체 리듬에 미치는 영향에 대해서도 규명돼야 할 것이다. 

References
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