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심혈관 질환 동반 시 130/80mg 미만 유지해야

경구혈당강하제의 종류와 특징

2020-10-26 05:50:54 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

<지난호에 이어서>
경구혈당강하제의 종류
1. Metformin
Metformin은 인슐린 저항성 개선제로서 간에서 포도당 신생 억제, 근육과 지방세포에서 포도당 흡수 증가 및 지방산 농도 감소 등에 작용하며 말초에서 인슐린 저항성을 개선시킨다.

이 약제의 간에서 포도당 신생 억제는 공복 혈당 농도의 감소와 관련있고, 근육에서의 인슐린 증강작용은 AMPK 활성화를 통한 GLUT-4 수와 활성도 증가, 당원합성 증가 등과 관련있다.
이 약제는 직접 베타세포에 대한 효과가 없으므로 저혈당은 별로 발생하지 않는다. 

이 약제는 인슐린 분비능이 현저히 저하된 경우 sulfonylureas보다 더 효과적이다. 즉 공복 혈당은 간의 포도당 신생에 의해 결정되는데 이 약제는 간의 포도당 신생을 억제하기 때문이다. 

이 밖에도 혈중 지방 및 유리 지방산 농도를 감소시켜 인슐린이나 sulfonylureas에 비해 체중증가는 거의 없다.

이 약제의 흔한 부작용은 위장 장애이며 식욕감퇴, 오심, 복부불쾌감, 설사 등이지만 식사와 함께 투여하면 부작용을 최소화할 수 있다. 

2. Sulfonylureas(설폰요소제)
Sulfonylureas는 개발 시기에 따라 제1세대와 제2세대로 나누는데 국내에는 2세대인 gliclazide, glipizide, glibenclamide, glimepride가 있다. 

이 약제들은 인슐린 분비를 증가시키는 기전으로 베타세포의 세포막 외측에 있는 sulfonylurea receptor(SUR)와 결합하여 작용을 나타낸다. 

이 수용체에는 두 종류가 있으며 ATP 민감성 K+ 통로(ATP-sensitive K+ channel, KATP)에 밀접하게 위치하고 있다. 

이들 약제가가 수용체에 결합하면 K+ 통로가 폐쇄되고 K+의 세포 밖으로의 이동이 억제돼 세포막의 탈분극(depolarization)을 유도한다. 

이로 인해 전압 의존성 Ca2+ 통로(voltage dependent calcium channel, VDCC)가 열려 Ca2+이 세포내로 이동하여 세포내 칼슘 농도가 증가하게 된다. 

증가된 세포내 Ca2+은 베타세포의 cytoskeleton에 영향을 미쳐 인슐린 과립의 세포외 방출(exocytosis)을 자극함으로써 인슐린의 분비를 증가시킨다.

Glimepiride와 glipizide는 1일 1회 복용이 가능하다. 대부분의 sulfonylureas는 간에서 대사가 이루어지고 대사산물은 신장으로 배설된다. 따라서 심한 간 또는 신장 기능의 이상이 있을 경우 사용을 권하지 않는다. 

저혈당의 위험은 모든 sulfonylureas가 가지고 있으며, 체중 증가 또한 흔히 나타나는데 이는 인슐린 농도의 증가와 혈당 조절의 개선이 주된 원인이다.

3. Meglitinides(비설폰요소제)
Meglitinide에는 repaglinide, nateglinide, mitiglinide가 있다. 이 약제들은 벤조산 유도체로서 glibenclamide의 비설폰요소 부위와 동일하다.

이 약제들은 sulfonylureas와 같이 K+ 통로를 차단하여 인슐린의 분비를 촉진한다. 

이 약제들은 proinsulin 합성을 억제하지 않고 중대한 부작용도 보고되지 않았으며 유의한 식후혈당 강하효과를 보인다. 

이 약제들은 다른 약제에 비해 신속히 제거되므로 장기간의 고인슐린혈증을 유발하지 않는다. 혈청지질에 대한 효과는 없는 것으로 보고됐고 일부 보고에서는 체중증가가 보고됐다.

4. α-glucosidase 억제제(AGI)
α-glucosidase 억제제에는 carbose, miglitol, voglibose가 있다. α-glucosidase는 소장점막의 brush border 효소로서 이당류를 단당류로 분해하는 기능을 가지고 있다. 

이 약제들은 α-glucosidase를 억제하여 식후 혈당의 상승을 저하시킨다. 이 약제들은 소장 점막에서 당의 흡수를 억제하는 기전이므로 주로 복부 팽만이나 복부 불쾌감 등 위장계 부작용이 나타난다. 이 약제들은 탄수화물의 흡수 장애를 일으키지는 않는다.

Sulfonureas와 병용시 sulfonylureas의 혈중 농도를 증가시키고 저혈당을 유발할 수 있다. 또한 담즙산 수지 및 제산제와 함께 복용하지 않도록 해야 한다.

5. Thiazolidinediones(TZDs)
Thiazolidinediones에는 pioglitazone, lobeglitazone이 있다. 이 약제들은 인슐린 민감제(insulin sensitizer) 로 작용하여 인슐린의 표적장기인 간, 근육 간 및 지방세포에서 인슐린 작용을 증가시킨다. 

즉 세포 핵 내에 있는 PPARγ 수용체와 결합한 후 전사인자로 작용하여 인슐린에 반응하는 여러 종류의 단백질을 합성하도록 자극하여 인슐린 작용이 증진된다. 이 약제들은 저혈당을 유발하지 않고 인슐린 분비를 유의하게 증가시키지 않는다.

6. DPP-4 억제제
DPP-4 억제제에는 sitagliptin, vildagliptin, linagliptin, saxagliptin, alogliptin, anagliptin, gemigliptin, teneligliptin, evogliptin 등이 있다. 

이 약제들은 일반적으로 내약성이 우수하고 약제 부작용이 적은 것으로 알려져 있다. 전통적인 인슐린 분비 촉진제에 비하여 체중 증가와 저혈당의 위험이 유의하게 적은 것으로 보고됐다. 

그러나 드물게는 혈관부종이나 아나필락시스, 그리고 Stevens-Johnson 증후군과 같은 피부 부작용도 보고된 바 있다.

DPP family에는 DPP-4뿐만 아니라 구조적으로 유사한 DPP-2, DPP-8, DPP-9, 그리고 FAP(fibro-blast activation protein) 등이 포함돼 있어, 이상유해반응을 최소화하기 위해서는 DPP-4에 대한 선택적 억제능력 이 요구된다. 

DPP-4 억제제는 GIP나 GLP-1을 불활성화하는 DPP-4 효소를 억제함으로써 혈당을 조절하는데 sulfonylureas와 달리 포도당농도에 의존적으로 인슐린과 글루카곤을 조절하여 생리적으로 작용하므로 저혈당 이 거의 발생하지 않고 베타세포기능을 보존하며, metformin과 병용시 가장 효과적이다.

이 약제들은 구조적인 측면에서 서로 상이하지만 결합방식의 측면에서는 크게 두 가지 계열로 나눌 수 있다. 

Sitagliptin, alogliptin, gemigliptin, linagliptin 등은 DPP-4의 촉매영역과 비공유 결합(non-covalent bonds)을 형성하고 saxagliptin, vildagliptin 등은 공유결합을 통한 효소-억제제 복합체를 형성하여 결합과 해리 모두가 지연하므로 짧은 반감기에도 불구하고 오래 작용할 수 있는 이유가 된다.

7. SGLT-2 억제제
SGLT-2 억제제에는 dapagliflozin, ipragliflozin, empagliflozin 등이 있다. 이 약제들은 신장에서 포도당재흡수를 억제하여 소변으로 포도당 배출을 증가시켜 혈당을 조절하며 인슐린의 민감도, 분비능과 관계없이 독립적으로 혈당을 감소시키고 베타세포의 기능 장애와 인슐린 저항성에도 큰 영향을 받지 않는다. 

또한 경구약제와 병용시 저혈당의 위험이 낮고 인슐린과 병용시 인슐린에 따른 체중증가를 감소시키며 체외로 포도당 배출을 증가시켜 일일 약 200∼300kcal의 열량 감소를 초래하므로 체중감소 효과도 기대할 수 있다.

특히 작용기전과 부작용 등을 고려하여 과체중 환자이면서 정상 신기능을 가지고 있고 비뇨생식기계 감염에 취약하지 않은 환자군에서 가장 효과적으로 사용이 가능하다. 또한 포도당 뿐만 아니라 나트륨의 재흡수를 억제하는 이뇨작용과 관련하여 혈압감소(2.6∼6.4mmHg), 요산 및 마그네슘의 경미한 증가가 보고되고 있다. 

하지만 이 약제는 포도당 배설로 인한 삼투성 이뇨로 다음, 다뇨 및 탈수 현상이 발생될 수 있으며 특히 소변 포도당 증가로 인한 비뇨기계 감염 위험이 증가할 수 있다. 

또한 식약처 안전성 서한에 따르면 부작용으로는 SGLT-2 억제제 탈수가 나타나기 쉬운 환자에 신중 투여 할 것, 탈수가 나타나는 경우에는 적당한 수분보급을 실시하고 면밀한 모니터링을 할 것과 구갈, 다뇨, 빈뇨, 혈압저하 등의 증상이 나타나 탈수가 의심되는 경우 휴약, 보액 등 처치 실시할 것 등이다.

환자를 위한 권고사항으로, 탈수가 나타나기 쉬운 환자, 특히 혈당 조절이 어려운 환자, 고령자, 이뇨제 병용 환자는 해당 의약품 성분에 대하여 상담할 것이며, 현재 복용하는 환자 중 탈수가 의심되는 경우 뇌경색 을 포함한 혈전?색전증 등의 위험이 있으니 상담할 것 등이다.

2019년 당뇨진료지침에서의 약물요법
대한당뇨병학회는 1990년부터 당뇨병 진료지침을 개발하고 있다. 지난해에는 ‘2019 당뇨병 진료지침(제6판)을 제작하고, 당뇨병 관리와 관련된 새로운 내용을 추가했다.

이 지침에서는 제2형 당뇨병환자의 경구약제 단독요법 시 최초 치료는 메트포르민을 우선적으로 고려하는 것을 유지했다. 

죽상경화성 심혈관질환이 동반된 환자에서 SGLT-2 억제제 중 심혈관질환 예방효과가 입증된 약제를 우선적으로 고려하도록 권고하고 있다. 

제2형 당뇨병환자의 주사제는 글루카곤유사펩티드-1 수용체작용제: GLP-1 수용체작용제는 단독요법, 경구약제 및 인슐린과 병합해 사용하며 죽상경화성 심혈관질환이 동반된 환자에서 GLP-1 수용체작용제 중 심혈관질환 예방효과가 입증된 약제를 우선적으로 고려하도록 권고했다. 

또한 당뇨병환자의 비만관리가 새롭게 추가됐는데 비만한 당뇨병환자는 기저 체중의 5~10% 감량을 권고하되 체질량지수 25kg/m2 이상인 제2형 당뇨병환자에서 식사요법, 운동요법 및 행동치료로 체중감량에 실패한 경우 항비만제 약물치료를 고려할 수 있도록 권고함. 

또한 체질량지수 30kg/m2 이상인 제2형 당뇨병환자에서 비수술치료로 혈당조절에 실패한 경우 수술적 치료를 고려할 수 있도록 권고하고 있다. 

당뇨병환자의 고혈압 관리에 대해서는 당뇨병환자의 일반적인 혈압조절 목표는 수축기혈압 140mmHg 미만, 이완기혈압 85mmHg 미만으로 권고했으며 심혈관질환이 동반된 경우 혈압을 130/80mmHg 미만으로 조절하도록 했다. 

모든 고혈압약제를 일차약제로 사용할 수 있도록 하되 혈압이 160/100mmHg를 초과하는 경우는 적극적인 생활습관교정과 함께 초기부터 두가지 이상의 병용약물요법을 고려하도록 권고하고 있다.

당뇨병환자의 이상지질혈증 관리는 심혈관질환이 없는 당뇨병환자의 일반적인 LDL 콜레스테롤 목표치는 100mg/dL 미만으로 하되 심혈관질환이 있거나 표적장기 손상 및 심혈관질환 위험인자를 가지고 있으면 70mg/dL 미만으로 권고함. 

일차치료약제는 스타틴으로 하되 최대내약용량의 스타틴으로도 목표치에 도달하지 못할 경우 에제티미브나 PCSK9 억제제를 추가하는 것을 고려하도록 권고했다.

아울러 10세 이상의 소아 및 청소년에게서 당뇨병 발생의 위험 요소가 있는 경우 제2형 당뇨병 선별검사를 시행하도록 권고했다. 동반질환 및 합병증 검사는 성인 제2형 당뇨병에 준해서 시행하도록 했다. 

1. 당뇨병 약물요법-제1형 당뇨병환자의 약물요법
-당뇨진료지침에 따르면 제1형 당뇨병환자에게는 다회인슐린주사요법(하루 3회 이상 식사 인슐린 및 하루 1~2회 기저 인슐린)이나 인슐린펌프를 이용한 치료를 한다.

-제1형 당뇨병환자는 인슐린 용량을 스스로 조절해 유연한 식사가 가능하도록 체계화된 교육을 받아야 한다. 

-제1형 당뇨병환자에게는 속효성 인슐린이나 중간형 인슐린 대신 초속효성 인슐린유사체와 지속형 인슐린유사체를 사용한다. 

-지속혈당감시장치(continuous glucose monitoring system)는 동기 부여가 돼 있는 제1형 당뇨병환자에게 충분한 교육 후 사용한다.

-저혈당무감지증이나 중증저혈당을 경험한 환자는 저혈당 예방과 저혈당 인지능 회복을 위한 전문화되고 체계화된 교육을 받아야 한다.

-반복적인 야간저혈당 또는 저혈당무감지증이 있는 경우 지속혈당감시장치와 저혈당을 예측해 인슐린주입이 중단되는(threshold based sensor-augmented) 인슐린펌프 치료를 고려할 수있다. 

2. 당뇨병 약물요법-제2형 당뇨병환자의 경구약제
-당뇨병 진단 초기부터 적극적인 생활습관개선과 적절한 약물치료가 필요하다. 

-약제 작용기전, 효능, 부작용, 환자의 특성, 순응도, 비용을 고려해 약제를 선택한다. 

-경구약제의 첫 치료법으로 메트포르민 단독요법을 우선적으로 고려하나, 환자 상태에 따라 다른 약제를 선택할 수 있다. 

-단독요법으로 혈당조절 목표에 도달하지 못할 경우 작용기전이 다른 약제를 병합한다. 

-환자의 임상상태에 따라 진단 당시부터 2제 병합요법을 시행할 수 있다.

-병합요법 시 혈당강하 효과, 저혈당 위험, 체중이나 심혈관질환에 대한 효과를 고려해 약제를 선택한다. 

-죽상경화성 심혈관질환을 동반한 환자에게는 sodium-glucose cotransporter(SGLT)2 억제제중 심혈관질환 예방효과가 입증된 약제를 우선적으로 고려한다. 

-혈당조절 목표에 도달하지 못한 경우 생활습관 점검과 약제복용 순응도 확인 후 적극적인 병합이나 증량 또는 인슐린치료를 고려한다.

3. 당뇨병 약물요법-제2형 당뇨병환자의 주사제
△글루카곤유사펩티드-1 수용체작용제
-글루카곤유사펩티드(glucagon-like peptide, GLP)-1 수용체작용제는 단독으로, 혹은 디펩티딜펩티다아제(dipeptidyl peptidase, DPP)-4 억제제를 제외한 경구약제와 병합해 사용할 수 있다.

-GLP-1 수용체작용제는 기저인슐린과 병용할 수 있다.

-죽상경화성 심혈관질환이 동반된 당뇨병환자에게는 GLP-1 수용체작용제 중 심혈관질환 예방효과가 입증된 약제를 우선적으로 고려한다.

4. 당뇨병 약물요법-제2형 당뇨병환자의 주사제: 인슐린
-적절한 경구혈당강하제 치료에도 불구하고 혈당조절 목표에 도달하지 못하면 인슐린요법(기저인슐린요법, 혼합형인슐린요법 및 다회인슐린주사법)을 시행한다. 

-대사이상을 동반하고 고혈당이 심할 경우 당뇨병 진단 초기에도 인슐린을 사용할 수 있다. 

-급성심근경색증 또는 뇌졸중, 급성질환, 수술 시에는 인슐린요법을 시행한다.

-환자 상태에 따라 인슐린과 타계열 약제의 병합요법이 가능하다.

참고자료
식약처 허가사항
2019 당뇨진료지침, 대한당뇨병학회
제 2형 당뇨병, 최병철
기타 인터넷 자료

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