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전립선비대증의 병태생리

비타민 D, 항염효과 및 DHT 등 호르몬 자극 억제

2020-03-16 06:00:58 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

안드로겐(androgen) 신호전달은 정상 전립선의 성장, 발달에 중요하며, 안드로겐 수용체 활성 및 신호전달의 변화가 전립선비대증의 병인에 관련된다는 사실은 잘 알려져 있다. 전립선 기질세포와 상피세포 사이에서 상호작용하는 성장인자(IGF, FGF, TGF 등)는 주로 기질세포에서 분비돼 자가분비(autocrine), 측분비(paracrine) 기작을 통해 전립선 세포의 항상성을 유지한다. 이러한 상호작용에 변화가 세포의 성장/사멸 간 균형을 깨트리는 경우 전립선비대증의 병인에 기여할 수 있다. 이와 같이 전립선비대증의 병태생리는 성호르몬, 성장인자 등 상피 및 기질 조직 세포의 영향을 줄 수 있는 많은 요인들과 관련된다. 최근 전립선 내의 염증반응이 증가하면 전립선 세포 증식을 촉진하고 전립선확대 및 하부요로증상의 진행에 기여한다고 제시되고 있다. 본고에서는 안드로겐 경로를 중심으로 전립선비대증의 병태생리학적 기전을 살펴보고자 한다. <정리 = 약학정보원 학술정보센터>

안드로겐 경로
혈중 테스토스테론(testosterone) 농도는 25~60세까지는 거의 일정하게 유지되나, 그 이후 점차 감소한다. 테스토스테론이 일차적인 안드로겐이지만, 가장 활성 형태의 안드로겐은 5α-환원효소(reductase)에 의해 전환된 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)이다. 

테스토스테론은 전립선의 상피 및 기질 조직으로 이동하며, 안드로겐 수용체(androgen receptor)와 친화도가 더 높은 강력한 디하이드로테스토스테론(DHT)로 변환된다. 

DHT와 결합한 안드로겐 수용체는 특정 DNA 결합 부위에 결합하여 안드로겐 의존적 성장인자를 합성하여 세포의 증식을 유도한다.<그림1> 


이러한 안드로겐 의존적인 유전자가 불활성화되거나 안드로겐이 결핍되는 경우, 세포자멸사에 관여하는 특정 유전자를 활성화시켜 조직의 위축이 일어난다. 

이러한 직접적 작용 이외에 DHT는 EGF (epidermal growth factor), IGF-1 (insulin-like growth factor 1), KGF (keratinocyte growth factor) 등 여러 성장인자의 발현 및 활성을 조절함으로써 간접적으로도 작용한다. 

노화에 따라 순환 테스토스테론의 농도는 감소하나, 안드로겐 수용체 및 전립선 내 DHT 농도는 큰 변화 없이 지속되면서 전립선 내 DHT에 의해 세포 증식이 매개되면서 전립선 비대에 중요하게 작용한다. 

성장인자
성장인자(growth factor)는 세포 분열과 분화를 자극하거나 억제하는 펩타이드로, 성장 인자에 반응하는 세포는 특이적인 표면 수용체를 갖는다. 

성장인자와 안드로겐의 상호작용으로 증식/사멸의 항상성을 유지하고 있던 전립선 조직 세포가 항상성을 잃게 되면서 양성 전립선 비대가 유발될 수 있다. 

전립성 성장에 관여하는 성장인자는 bFGF (FGF-2), acidic FGF (FGF-1), Int-2 (FGF-3), KGF (keratinocyte growth factor, FGF-7), transforming growth factor-β (TGF-β), EGF (epidermal growth factor) 등이 있다. 

TGF-β는 여러 조직에서 정상 상피 세포의 성장을 억제하는 강력한 억제 인자이며, 이 억제 효과가 상실되는 경우 전립선비대증의 병인으로 작용하는 것으로 알려졌다.


에스트로겐 경로
에스트로겐을 동물에 투여했을 때 전립선비대증이 발생해 에스트로겐의 병인에 대해 관심을 갖게 됐다. 남성에서 연령에 따라 안드로겐 수준은 감소하지만 17β-estradiol (E2) 수준은 일정하게 유지되기 때문에 E2/T 비율이 증가하게 된다. 

이러한 호르몬 비율의 변화가 전립선비대증 발병에 관여하나, 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 

전립선의 에스트로겐 수용체-α (ER-α)가 자극되면 과증식과 염증이 유발되며, 전립선비대증에 중요한 병인 중 하나인 상피간엽이행(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)에서 중요한 역할을 하는 것으로 제시되고 있다. 

또한 전립선 기질세포에 발현된 ER-α는 상피세포의 증식을 자극하는 성장인자의 분비를 유도하고 기질세포에도 증식을 유도하는 것으로 제시되고 있다. 

염증 반응
많은 임상연구 결과, 전립선염(prostatitis) 환자에서 전립선비대증으로 진행하는 확률이 더 높았다. 

또한 전립선비대증 조직에서 만성 염증 소견이 발견돼 전립선비대증에서 염증의 역할을 주목하게 되었다.

전립선비대증의 진행에는 염증성 미세 환경이 밀접하게 연관돼 있으며, 림프구와 대식구는 IFN-γ, IL-17을 생성해 기질세포에 의한 케모카인(chemokine)의 생성을 촉진해 전립선 세포 증식을 촉진한다. 


특히 호르몬이나 대사적 이상이 있는 경우 주로 만성염증 반응이 유도되며, 이로 인해 생성된 사이토카인, 케모카인, 성장 인자가 전립선 상피 및 기질 세포의 성장을 촉진한다. 

특히 전립선에 염증이 있는 경우 요 저류 및 수술 위험성이 증가하는 등 질병의 진행 및 악화와 관련되며, 혈중 C-reactive protein (CRP) 수준이 높은 경우 중등도-중증 하부요로증상이 증가하는 것으로 나타났다.

정상 전립선에서는 기저 안드로겐 수용체 발현 및 NF-kB 활성이 낮은 상태로 세포 사멸과 증식이 항정상태(steady-state)에 있어 조직 항상성을 유지한다. 

반면 전립선비대증 조직에서는 염증 매개 세포의 모집, 콜라겐 축적 등 전립선 만성 염증이 나타난다. 

염증반응으로 NF-kB가 활성화되면 5α-환원효소(SRD5A2), 안드로겐수용체(AR) 등의 발현이 증가해 전립선 상피와 기저세포 과증식을 유발한다.<그림3> 

대사 이상
대사증후군(metabolic syndrome)은 전립선비대증의 위험 인자 중 하나로 대사적 이상(대사증후군, 비만, 이상지질혈증, 당뇨병 등)이 전립선비대증의 발병 및 진행 모두에 중요하다. 

대사증후군에서 나타나는 인슐린 저항성, 호르몬 변화, 골반 죽상경화증, 국소 염증이 병인으로 관여한다. 인슐린 저항성은 교감신경계를 활성화시켜 전립선 평활근 긴장도를 높임으로써 전립선비대증 증상에 기여할 수 있다. 

또한 대사증후군에 의한 성호르몬의 불균형, 골반의 죽상경화증으로 방광 및 전립선의 허혈, 염증으로 인한 사이토카인 유리를 통해 전립선비대증의 병인에 기여하는 것으로 추정되고 있다.<그림4> 


일례로 한 코호트 연구에서는 체질량지수(BMI)가 1 kg/m2 증가할때마다 전립선 부피가 0.4 mL 증가하는 것으로 나타났다. 

비만인 경우(BMI > 35 kg/m2), 정상(BMI < 25 kg/m2) 대비 전립선 확대(enlargement) 위험도가 3.5에 달하였다. 

대사증후군이 있는 경우 연간 전립선 성장률이 더 높게 나타났으며, 교감신경 활성 및 하부요로증상이 증가하는 경향을 보였다. 

또한 비만은 염증반응을 증가시킬 뿐 아니라 내복압을 증가시키는 등 여러 전신 영향을 통해 전립선비대증 발병에 기여할 수 있다.

비타민 D 대사
역학연구에서 저비타민증(hypovitaminosis)인 경우 전립선비대증 유병률이 높았으며, 비타민 D 대사와 전립선비대증 사이의 상관성이 제시됐다. 

전립선비대증의 새로운 치료 타깃으로 비타민 D 수용체가 제시됐으며, 수용체 효현제가 비타민 D 수용체를 발현하고 있는 전립선 요도에서 항염 작용을 하는 것으로 나타났다. 

비타민 D는 전립선 기질 세포에서 전립선의 병태생리에 관련되는 RhoA/ROCK pathway, cyclooxygenase-2 발현, prostaglandin E2 생성 등의 경로를 조절하는 것으로 밝혀졌다. 

또한 비타민 D가 전립선비대증의 병인에 관여하는 테스토스테론, DHT, IGF-1과 같은 호르몬 자극과 염증의 활성화를 억제해, 전립선비대증의 병인에서 비타민 D의 역할을 뒷받침하고 있다.

결론
전립선비대증의 병태생리학적 발병 기전<그림5>은 노화와 큰 연관성이 있으며, 특히 안드로겐 및 안드로겐 수용체 작용이 중점적으로 알려져 있다. 

성장인자, 에스트로겐 대사와 같은 호르몬 요인 또한 병인으로 작용한다. 만성 염증, 대사증후군의 영향, 비타민 D도 전립선비대증의 발병에 영향을 주는 것으로 나타났다. 

이러한 다양한 병인으로 인해 전립선 기질 및 상피의 증식 및 상피간염이행이 발생하면서, 전립선의 과다 증식을 유도하게 된다. 

임상적인 측면에서는 이러한 발병 기전에 대한 이해에 근거해 효과적인 약물 요법 및 신규 치료제 개발이 가능할 것이다. 


References
Andrology 2016,4,404-411
Asian J Urol, https://doi.org/10.1016/j.ajur.2019.10.003
Gerontology 2019,65,548-464
Int J Impot Res 2008,20,S11-187

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