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전립선비대증 치료제 개발 동향

부작용 적고 순응도 높이는 ‘국소 주사제’

2020-03-30 06:00:58 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

최근 전립선비대증 신약 개발은 치료 효과를 개선하면서 삶의 질을 높이는 것을 목표로 진행되고 있다. 환자의 전립선에 직접 주사함으로써 전립선에 작용하는 전립선내 주사요법으로 보툴리늄 신경독소 A (botulinum neurotoxin A, BoNT-A), fexapotide triflutate (NX-1207), topsalysin (PRX-302) 등이 있다. 보툴리늄 독소는 전립선비대증에 의한 하부요로증상의 ‘정적’, ‘동적’ 요인을 개선하며, fexapotide triflutate, topsalysin은 세포사멸사를 촉진하는 신규 기전을 통해 ‘정적’ 요소에 작용하는 약물로 개발 중에 있다. 본 고에서는 현재 임상 개발 중인 주요 전립선비대증 치료제의 작용기전을 중심으로 효능, 부작용 등을 소개하고자 한다.

최근 전립선비대증 치료제 개발은 약효를 유지하면서 부작용을 줄임으로써 삶의 질을 최적화하는 치료를 중점으로 진행되고 있다. 전립선비대증으로 인한 하부요로증상에는, 전립선의 비대로 인한 폐쇄인 ‘정적(static)’ 요인과 평활근 긴장도의 증가로 인해 발생하는 ‘동적(dynamic)’ 요인이 관여한다. 

NX-1207, PRX-302는 전립선 부피를 줄임으로써 정적인 요소를 개선하며, BONT-A는 정적 요소뿐 아니라 평활근 긴장도를 개선을 통해 동적 요소에 작용한다.

환자 중에서는 1종 이상의 알약을 매일 복용해야 하는 순응도 문제와 부작용, 효능의 불충분으로 경구 약물 치료를 중단하는 경우가 많으며, 이러한 unmet needs를 해결하기 위한 대체제로 단회 투여 전립선 국소 주사제가 개발되고 있다. 

이는 수술 요법이나 최소 침습수술 요법 대비 덜 침습적이며 부작용이 적어 순응도를 높인다는 장점이 있다. 


Botulinum neurotoxin A (BoNT-A)
보툴리늄 신경독소 A (botulinum neurotoxin A, BoNT-A)는 그람 양성 혐기성 세균인 Clostridium botulinum이 생성하는 독소로 A~G type 중에서 A, B 형태가 상용화 됐으며, 전립선비대증 치료에는 BoNT-A가 연구되고 있다. 

신경근접합부(neuromuscular junction)에서 아세틸콜린의 유리는 SNARE 단백질 복합체가 매개하며, 아세틸콜린을 함유하는 시냅스 소포막이 신경세포막에 융합하도록 한다. SNARE 단백질은 synaptobrevin, SNAP-25, syntaxin으로 구성된다. 

BoNT-A는 세포막에 결합해 엔도시토시스(endocytosis)로 신경세포에 들어가 SNARE 단백질을 절단한다. 이로 인해 SNARE 단백질이 매개하는 시냅스 소포의 엑소시토시스(exocytosis)를 통한 아세틸콜린 유리가 억제된다. 


BoNT는 구조적(정적) 요소와 동적 요소 모두에 작용하는 것으로 밝혀졌다. BoNT-A는 전립선에서 아세틸콜린의 유리를 억제해 전립선 조직의 위축과 세포사멸을 유도해 전립선비대증의 정적 요소를 개선한다. 

또한 BoNT-A를 주입한 전립선 조직에서는 전기 자극에 의한 전립선의 수축 반응이 감소해, 자극에 의한 수축을 억제하는 동적인 요소 또한 개선했다. 이러한 수축력의 감소는 항진된 평활근 긴장도에 의한 폐쇄를 감소시키고 전립선 부피 자체에 의한 폐쇄를 감소시켜 증상을 개선한다. 

대부분 연구에서는 투여 1주에서 1개월 후 국제전립선증상점수(IPSS)가 개선되며, 6~18개월 사이 총 전립선의 부피 감소, 최대 요소(Qmax) 및 배뇨후잔뇨량 개선이 나타났다.

전립선비대증으로 인한 하부요로증상은 전립선비대와 폐쇄 뿐 아니라 방광 과민성, 요도 기능 장애가 발생할 수 있다. 방광목, 요도평활근 등의 과도한 활성이 배뇨 장애를 유발할 수 있는데, BoNT-A를 전립선 요도와 방광목에 투여 시 증상 점수, 최대 요속, 배뇨후잔뇨량 개선이 뚜렷하게 나타났다. 

따라서 BoNT-A는 아드레날린 신경이나 감각 신경 경로를 조절함으로써 이러한 효과를 나타낸다고 제시됐다. 또한 전립선확대가 적은 하부요로증상 환자에서 효과적이었는데, 이는 요도근육을 마비시키거나 신경조절을 통해서 작용하는 것으로 보고 있다. 

따라서 전립선확대가 심각한 환자에서 전립선 부피에 대한 효과는 생각보다 크지 않을 가능성이 제시됐다. 따라서 BoNT-A는 단기간 전립선 부피 축소 효과가 있으므로, 전립선확대가 큰 환자의 일차 치료보다는 장기 약물 치료 효과에 대해 불만족스러운 환자나 재발성 요 저류 환자의 긴급 치료에 사용될 수 있을 것이다.    

Fexapotide Triflutate (NX-1207)
Fexapotide triflutate (NX-1207)는 cysteine 함유하는 선형 단백질로, 전립선 상피 세포에서 caspase 경로를 자극해 전립선 세포자멸사(apoptosis)를 유도함으로써 전립선의 위축을 유발한다. 

NX-1207은 전립선 선세포의 과도한 성장을 선택적으로 억제해 전립선 세포에서 전립선의 부피를 감소시킴으로써 증상을 개선시킨다. 

동물실험에서 NX-1207 투여 시 전립선 내부 및 주위 신경 조직에 영향을 미치지 않았다. NX-1207는 알파차단제와 5α-환원효소억제제와 비교 시 복합 요법 시행 중인 노령 환자에서도 순응도에 대한 이슈가 없었으며, 성기능 부작용도 나타나지 않았다. 

전립선비대증으로 인한 하부요로증상 치료에 대한 연구 결과, 전립선내 국소 주사로 전립선비대증의 증상 개선이 유의하게 나타났으며, 급성 요 저류 및 전립선비대증으로 인한 수술율도 감소시켰다.  


NX-1207은 반복 투여 시 환자에서 면역 반응을 유도하지 않았으며, 전립선 내 투여로 전립선 선 상피에 매우 선택적으로 작용해 전신 부작용을 최소화했다. 

부작용으로는 전립선 주사로 인한 경미한 배뇨통, 혈뇨 등으로 대부분 일시적이거나 치료를 요하지 않았다. 

임상시험에서 4년 추적 결과, NX-1207 투여 환자에서 위약군 대비 신규 진단된 전립선암 발생이 감소했으며, NX-1207은 저등급인 국소 초기 단계 전립선암의 치료에도 연구되고 있다. 

Topsalysin (PRX-302)
Topsalysin (PRX-302)은 변형된 재조합 단백질(proaerolysin)로 전립선의 이행대 근처에서 높게 존재하는 전립선특이항원(prostate-specific antigen, PSA)에 의해 선택적으로 활성화된다. 

주사 가능한 재조합 펩타이드로 주위 조직이나 신경에 손상 없이 전립선 세포 사멸을 유도한다. RPX-302는 전립선 세포 표면의 GPI-anchored receptor에 결합하며 PSA에 의해 활성화되면 다른 활성화된 PRX-302 분자와 결합한다. 이러한 결합을 통해 생성된 막을 관통하는 복합체가 구멍을 형성해 세포 사멸을 유발한다. 


임상 1상 및 2상 결과, 전립선 내 주사 시 국제전립선증상점수(IPSS), 삶의 질, 전립선 부피를 개선시켰으며, 성기능에 대한 부작용은 나타나지 않았다. 임상 2b 연구에서도 추적기간 동안 IPSS, Qmax를 유의하게 개선했으며 내약성이 좋은 것으로 나타났다. 


최근 3상 연구에서 PRX-302 단회 투여 시 하부요로증상에서 IPSS, Qmax, 삶의 질을 유의하게 개선했으며, 부작용으로는 주로 주사 투여일에 경미하거나 일시적인 일부 자극성 요로 증상(배뇨통, 요 저류, 주간 빈뇨), 국소부위 불편감 및 통증(회음부 통증), 열, 오한이 발생했고, 성기능 부작용은 나타나지 않은 것으로 보고됐다.

기타 연구
Elagolix는 경구 복용하는 비펩타이드성 GnRH 길항제(GnRH antagonist)로, 기존의 피하 주사하는 데포(depot) 제제인 leuplin, goserelin 대비 부작용이 적고 작용 시간이 짧다. 따라서 작용 발현이 더 빠르다는 장점이 있으며, 부작용 발생 시 약물 작용을 신속하게 중지시킬 수 있는 장점이 있다. 

이 약의 전립선비대증, 전립선암, 자궁내막증 등에서 연구가 진행돼 자궁내막증과 관련된 중등도-중증 통증 치료에 승인됐으나, 전립선비대증 연구는 현재 중단된 상태이다.

콩의 주요한 이소플라본 중 하나인 daidzein의 대사체인 equol은 전립선에서 5α-환원효소 억제제로 작용해 전립선암과 남성 탈모를 유발하는 호르몬을 억제하는 것으로 알려져 있다. 

DA-6034는 플라보노이드 eupatilin의 합성 유도체로, 항염 활성이 있는 것으로 알려져 있어 이들이 연구 중에 있다.

이 외에도 ozarelix (LHRH 길항제), VA106483 (vasopressin V2 효현제) 등이 전립선비대증 치료제 후보로 개발 중에 있다. AKP-002 (PDE-9 억제제), prostide(식물추출물) 등은 개발 초기 단계에 있으며, 세포 치료, 항암 백신 등도 전립선비대증의 잠재적 치료제로 연구 중에 있다.

결론
최근 전립선비대증의 유병률이 지속적으로 증가함에 따라 새로운 치료법 개발을 위한 많은 연구들이 진행되고 있으며, 이들 중 일부는 가까운 미래에 환자에게 이용 가능할 수 있을 것으로 보인다. 

현재 개발 진행 중인 주요 약물은 전립선 주사 치료제이며, 이 후보 약물들의 장기 치료 시 효능 및 부작용 프로파일에 대해서는 추가 임상 시험을 통해 검증돼야 할 것이다. 

전립선비대증의 병태생리학적 이해가 발전함에 따라 새로운 타겟을 겨냥한 약물 개발이 진행 중이며, 전립선비대증의 조절 가능한 위험 요인을 규명함으로써 예방법 및 최적화된 치료법에 대한 연구도 계속되고 있다. 

References
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Int J Mol Sci 2016,17(8),131
Int Neurourol J 2017,21,97-101
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Ther Adv Urol 2019,11,1-16
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Transl Androl Urol 2019,8(5),529-539
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Urological Science 2017,28,119-122
Urology 2001,58(6 Suppl 1),17-24
Nymox website (https://nymox.com/science/fexapotide-for-bph)
Sophiris Bio Inc website (https://www.sophirisbio.com/science/topsalysin/)

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