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천식 치료의 최신 트렌드

천식의 내재형에 따른 맞춤 약료

2020-04-20 06:00:59 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

천식은 단일 질환이라기보다 이질적인 임상 양상을 띠는 질환군으로 여겨지고 있다. 천식의 발병 기전에서 중심적인 역할을 하는 제2형 염증 반응의 사이토카인이나 염증세포 특징은 환자마다 다를 수 있다. 이러한 특징에 따라 high T2군, low T2군 천식의 내재형으로 분류될 수 있으며, 세분화된 천식 유형에 근거한 개별화된 약물 치료가 시도되고 있다. 천식의 표준 치료법으로 증상이 잘 조절되지 않는 중증 천식의 치료에서 내재형에 기반한 최신 치료에 대해 소개하고자 한다.

천식의 발병 기전에 따른 새로운 분류
천식은 기도 염증으로 인한 가역적인 기도 폐쇄와 기도 과민성이 특징적인 만성 질환으로 기도 민감성이 증가해 과도한 기관지 수축이 유발된다. 

천식은 다양한 병태생리학적 특징을 나타내는 이질적인 질환으로, 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 고정 기류 제한을 보이는 천식 등 임상적인 특징에 따른 표현형(phenotype)으로 분류된다. 

천식의 염증반응에서 다양한 세포, 매개체, 면역 반응이 염증 경로를 결정하며, 개인마다 다른 염증세포와 사이토카인이 병태생리에 관여해 이질성을 보인다. 

천식은 제2형 염증 반응인 T-helper 2(Th2) 세포와 호산구의 염증 반응을 중심으로 한 병태 생리 연구가 진행됐다. 

하지만 일부 천식 환자에서 Th2 사이토카인이 높지 않거나, Th2 억제제에 반응을 보이지 않는 경우가 있어 임상에서 이에 대한 새로운 분류가 대두하게 됐다. 

이에 따라 염증에 대한 병태생리학적 기전에 기초해, 천식은 Th2 세포에 의한 염증 반응이 높은 high T2와 반대인 low T2(non-T2)의 내재형(endotype)으로 분류될 수 있다. 

High T2 천식과 Low T2 천식
High T2 천식은 고전적인 의미의 알레르기성 천식으로 호산구성 염증이 특징적이다. 이 염증 경로에서 기도 상피세포, 비만세포, Th2 세포, 제2형 선천성 림프구 세포(ILC-2)는 기도 염증을 유발하는 IL-4, IL-5, IL-13, IgE, 흉선기질상 림포포이에틴(thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 등 매개체를 분비한다. 

이 내재형을 구별하고 치료와 예후를 예측할 수 있는 바이오마커로는 Th2 염증과 상관성을 보이는 혈액, 객담 중 호산구 수치, 호기산화질소(fractional exhaled nitric oxide, FeNO), 페리오스틴(periostin), 디펩티딜펩티다제-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)가 있다. 현재 사용되고 있는 생물의약품 대부분은 High T2군 매개체를 표적으로 개발됐다.

반면 Low T2 천식은 Th1, Th7 세포의 활성화와 호중구 혹은 소과립구 증가가 특징적이며, 매개체로 IL-17, IFN-γ 등이 관여한다. 

비아토피성 천식에 해당하며 스테로이드 치료에 반응이 떨어진다. 이 유형은 상대적으로 연구가 덜 진행돼 바이오마커가 개발되지 않아, Low T2 경로를 표적으로 하는 의약품에 반응하는 환자군 구별에 어려움이 있다. 

이러한 천식의 내재형에 따른 분류를 기반으로 환자별로 다른 천식의 발병 기전을 구분해, 이에 따른 개별화된 약물 요법이 최근 강조되고 있다. 


개별화된 천식 치료와 생물의약품
기존 치료로 조절되지 않는 천식의 치료에 사용되는 생물의약품으로 omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab이 있다(표 1). 


환자별로 해당 약물 치료 시 반응성을 예측할 수 있는 바이오마커가 제시되고 있으며, 특정 신호전달을 타겟으로 개발된 생물의약품을 이용한 개별화된 치료가 이루어지고 있다.  

△Omalizumab(오말리주맙)
Omalizumab은 IgE에 대한 인간화 단일클론항체로 비만세포와 염증성 세포에 있는 고친화도 수용체 FcεRI과 IgE의 상호작용을 차단한다. 

이 약제는 바이오마커인 혈중 호산구, 호기산화질소(FeNO), 혈중 페리오스틴 수준이 높은 경우에 더 효과적이다. 임상 3상 연구에서 omalizumab 투여 환자에서 호산구 수치가 높을수록 악화율 감소 효과가 더 큰 것으로 나타났다. 

Omalizumab은 소아 환자(6~12세 미만)의 알레르기 천식 조절에 추가 요법으로 승인된 생물의약품으로 IgE 수준 감소, 천식 악화 빈도 감소(그림 2), 삶의 질 개선 효과가 입증됐다.



△Mepolizumab(메폴리주맙)
Mepolizumab은 IL-5에 대한 단일클론항체로 천식 증상 악화를 감소시켰으며, prednisone 사용을 줄이고 객담과 혈중의 호산구 수치를 낮췄다. 메타 분석 결과, mepolizumab은 호산구성 천식 환자의 삶의 질을 개선했으나 1초 강제호기량(FEV1)은 개선시키지 못하는 것으로 나타났다. 

국내에서는 성인의 중증 호산구성 천식에 허가됐으나 유럽에서는 어린이에서도 사용이 승인된 바 있다.



△Reslizumab(레슬리주맙)
Reslizumab은 mepolizumab과 마찬가지로 IL-5에 대한 단일클론항체이다. Reslizumab은 객담 중 호산구 수치를 감소시켰으며, 1초 강제호기량(FEV1)을 개선하고 천식 악화 빈도를 낮췄다. 환자의 호산구 수치의 차이를 고려하지 않은 연구에서는 증상 조절이나 폐 기능에 유효한 효과가 없는 것으로 나타났다. 


△Benralizumab(벤라리주맙)
Benralizumab은 호산구와 호염기구에 존재하는 IL-5 수용체 α 사슬(IL-5Rα)에 결합하는 IL-5Rα 길항제로, 항체 의존적 세포 매개 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)을 통해 세포사멸을 유도한다. 

임상에서 고용량 흡입스테로이드(ICS)와 지속성 베타2작용제(LABA) 병용으로 조절되지 않는 호산구 수치 300/μL 이상의 중증 천식의 악화를 감소시키고 폐 기능(FEV1)을 개선했다. 혈중 호산구 수치가 낮은 환자군에서는 증상 악화 및 폐 기능 개선 효과가 나타났으나, 임상적으로 유의하지는 않았다. 


결론
천식에서 핵심적인 병인인 염증 과정을 막기 위해 사용되는 대표적인 약제는 스테로이드제이다. 이러한 기존 치료에 반응하지 않는 중증 천식 환자에 생물의약품이 사용될 수 있으며, 상기와 같이 약물별로 특정 바이오마커에 해당하는 환자군에서 특히 효과적인 것으로 나타났다. 

이는 천식에서 염증을 유발하는 신호전달 경로가 환자마다 차이가 있고, 이로 인해 질병의 심각도와 표준 치료에 대한 반응이 달라짐을 의미한다. 

따라서 천식의 표현형을 넘어 바이오마커에 의해 구분될 수 있는 내재형에 따른 치료적 접근이 필요하며 이는 맞춤의학의 패러다임과 방향을 같이 한다고 볼 수 있다. 

High T2, low T2 천식의 내재형을 바탕으로 환자의 특성을 고려한 개별화된 정밀 치료를 위해 바이오마커와 타겟 발굴이 지속적으로 이뤄져야 할 것이다. 

References
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2015 한국 천식 진료 지침, 대한천식알레르기학회?대한 소아알레르기호흡기학회?NSCR

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