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‘염증을 잡아라’…천식치료제 개발 동향

‘사이토카인’이 수렴하는 수용체 타깃이 추세

2020-04-27 06:00:59 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

최근 천식의 염증 발병 기전이 환자마다 상이하고 이에 따라 약제의 반응이 달라진다는 것이 입증되면서 T2 염증성 천식의 내재형에 따른 개인화 치료가 강조되고 있다. 신약 개발 또한 차별적인 염증 신호 전달 경로를 새롭게 규명하고 특정 면역세포와 사이토카인을 표적으로 하는 생물의약품 중심으로 진행되고 있다. 천식의 내재형인 high-T2 (IL-4α 수용체, IL-13, CRTH2, TSLP, IL-25, IL-33) 및 low-T2 (IL-17A 수용체, CXCR2/IL-8)에 대한 신규 약물 타겟이 개발되었다. 기존 치료로 조절이 어려운 천식의 맞춤 치료 전략으로 기대되는 내재형에 따른 신규 타겟과 신약 후보를 소개하고자 한다.

I. High T2 천식의 신약 타깃
△IL-4α 수용체(IL-4Rα)
High T2 천식은 호산구성 염증으로 기도 상피세포, 비만세포, Th2 세포, ILC-2 세포가 IL-4, IL-5, IL-13, IgE, TSLP 등 매개체를 통해 기도 염증을 유도한다. 

이 중 IL-13, IL-4 사이토카인이 공통적으로 결합하는 IL-4 수용체 α 도메인(IL-4Rα)을 차단하면 IL-4, IL-13의 신호전달을 모두 억제할 수 있다.

 
Dupilumab은 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 완전 인간화 단일클론 항체이다. Dupilumab은 혈청 호산구 증가 혹은 객담 호산구 증가가 있는 중등도-중증 천식 환자에서 천식 악화 감소, FEV1 (1초 강제호기량) 개선, 천식 조절 개선, Th2 관련 염증 지표 감소 효과가 있었다. 

Dupilumab은 혈중 호산구 기저치와 상관없이 폐기능 및 천식 악화 빈도를 개선하였으며, 특히 혈중 호산구 수치가 높은 환자에서 더 효과적이었다. Dupilumab은 스테로이드-의존성 중증 천식 환자에서 스테로이드제 사용도 감소시켰다.

현재 Dupixent® (dupilumab)는 12세 이상 중등도-중증 아토피피부염 적응증에 추가로 호산구성 표현형 혹은 경구스테로이드 의존성 천식 환자의 추가 유지 요법으로 미국 FDA에 승인됐다. 중증 어린이 천식 적응증에 대한 연구가 진행 중에 있다. 

△IL-13
IL-13은 기관지 섬유아세포(fibroblast)의 증식, 호산구 및 호염기구의 모집, IgE 합성을 자극하여 염증 반응을 매개한다. IL-13은 기관지 섬유아세포와 기관지 세포에서 periostin와 DPP-4를 생산하도록 하며, periostin와 DPP-4는 이 신호전달 경로의 바이오마커로 사용된다. 

IL-13에 결합하는 단일클론 항체로 lebrikizumab, tralokinumab이 개발돼 임상 연구가 진행됐다. 초기에 lebrikizumab은 특히 periostin 수치가 높은 그룹에서 조절되지 않는 천식 환자의 FEV1을 개선했다. 

그러나 제3상 임상에서, 바이오마커가 높은 군에서도 천식 악화의 유의한 감소가 나타나지 않아 약물 개발이 중단됐다. 

Tralokinumab은 중증의 조절되지 않는 천식 환자 중 periostin, DPP-4 수치가 높은 그룹에서만 천식 악화율 및 폐 기능 개선이 나타났다. 최근 연구에서 더 이상 임상적으로 의미 있는 개선을 나타나지 않아 tralokinumab 개발 또한 중단됐다. 

△CRTH2
Chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells (CRTH2, DP2)는 핵심적인 면역 세포인 ILC-2, 호산구, 호염기구 세포에 특이적으로 발현되는 수용체이다. 

활성화된 비만 세포는 프로스타글란딘 D2 (PGD2)를 분비하며, PGD2는 수용체인 CRTH2에 결합하여 호산구 화학주성을 유발하고 Th2 및 ILC-2 세포로부터, 제2형 사이토카인인 IL-4, IL-5, IL-13의 유리를 촉진시킨다. 

CRTH2 길항제로 OC000459, fevipiprant (QAW039), ARRY-502, BI 671800이 있으며, 약물이나 연구에 따라 효과가 있거나 없는 상반된 결과가 나타났다. BI 671800은 연구에 따라 FEV1, 천식 조절 점수에서 유의한 차이가 없거나, 유의하더라도 개선 효과가 적었다. 

Fevipiprant(QAW039)도 중등도-중증의 조절되지 않는 천식 환자의 FEV1, 천식 증상 개선이 없었으나, 저용량 흡입스테로이드로 조절되지 않는 천식환자에서 약간의 FEV1 개선을 보였다.  

△TSLP
기도 상피세포 유래 사이토카인인 thymic stromal lymphopoietin (TSLP), IL-25, IL-33은 기도 손상에 반응해 알레르기성 염증 반응을 매개한다. 

TSLP는 수지상세포, 비만세포, ILC-2 세포, 호산구에서 Th2 세포 분화와 함께 IL-4, IL-5, IL-13과 같은 사이토카인의 유리를 촉진한다. 천식 환자에서 TSLP 발현이 증가했으며, 발현 정도는 천식과 폐기능의 심각도와 관련성이 있었다.  


AMG 157 (tezepelumab)은 인간 단일클론항체로 TSLP에 결합하여 TSLP 수용체의 상호작용을 차단한다. AMG 157은 알레르기성 천식 환자에서 알레르기원 노출에 따른 FEV1을 개선했다. 또한 지속형 베타작용제(LABA)와 중간 혹은 고용량 흡입스테로이드(ICS) 병용에도 조절되지 않는 천식 환자에서 호산구 수치와 기도 염증을 억제했다. 

2상 임상에서 AMG 157은 천식 악화율 감소, 폐기능 개선, Th2 염증 마커를 감소시켰다. 특히 호산구 기저치와 상관없이 천식 악화율을 감소시켜 호산구성 염증 이외의 천식에도 효과적인 것으로 보인다. 

△IL-33
IL-33은 IL-1 사이토카인군에 속하며, 기도 상피세포, 평활근, 내피세포, 수지상세포, 대식세포, 비만세포와 같은 면역 세포에서 생성한다. IL-33은 IL-1R1과 IL-1RAcP 수용체 복합체에 결합해 제2형 사이토카인인 IL-4, IL-5, IL-13 등 다양한 사이토카인을 생성하도록 한다. 

특히 IL-33은 ILC-2를 활성화시켜 IL-5, IL-13을 생성해 스테로이드에 반응하지 않는 중증 천식 환자에서 기도 호산구증이 지속되도록 한다. 중증 천식 환자의 폐조직에서 IL-33 발현이 더 높았으며, 천식 어린이에서도 혈청 IL-33 수준이 더 높았다. 

이에 따라 IL-33은 심각한 재발성 천식의 잠재적인 바이오마커이자 염증의 핵심 조절자로 제시되고 있으며, 현재 항-IL-33 항체로 REGN3500, ANB020이 연구 중에 있다.   

△IL-25
IL-25 (IL-17E)는 IL-17 사이토카인군에 속하며 기도 상피에서 생성돼 집 먼지 진드기 알레르기원과 같은 단백분해효소 노출 시 유리되어 Th2 반응을 활성화시킨다. IL-25는 IL-17Rα, IL-17RB로 구성된 IL-25 수용체에 결합하며, 호산구증을 촉진하고 Th2 사이토카인인 IL-4, IL-5, IL-13의 생성을 자극한다. 

알레르기성 천식 환자에서는 호산구의 IL-17 수용체 발현 및 혈청 IL-25 수치가 더 높은 것으로 나타났다. 현재 직접적으로 IL-25를 타깃으로 하는 생물의약품은 없으며, brodalumab은 IL-17Rα에 결합하여 간접적으로 IL-25 활성을 억제한다. 


2. Low-T2 천식의 신약 타깃
△IL-17A
Th17 세포가 생성하는 IL-17A, IL-17F는 IL-17 사이토카인군에 속하며, 상피세포에 작용하여 호중구 모집을 유도하는 사이토카인의 작용을 증강시킨다. 

천식 환자의 기관지세척액 및 기도 조직에서 IL-17A, IL-17F가 증가됐으며, 질병의 심각도와 호중구 염증과 관련성이 있다. IL-17A는 기도 평활근 세포에 작용하여 기도과민성을 매개한다. IL-17A, IL-17F는 IL-17Rα를 공통 하부단위로 하는 수용체 복합체에 결합한다. 

Brodalumab은 IL-17Rα에 결합하는 인간 단일클론 항체로 IL-17A, IL-17B, IL-25의 활성을 차단한다. 흡입스테로이드로 조절되지 않는 중등도-중증 천식환자에서, brodalumab은 천식 조절 점수, 폐 기능, 천식 증상 개선을 입증하지 못했으나, 일부 용량과 하위군에서 천식 조절 점수의 유의성이 나타냈다. 

그러나 임상연구에서 자살과 같은 정신 문제 이슈로 개발이 중단됐다. Secukinumab은 IL-17A 차단제로, 2상 임상 예비 데이터에서 조절되지 않는 천식 환자에서 천식 조절 점수에 차이를 보이지 않아 시험이 종료됐다. CJM112는 anti-IL17A로 임상 중이다. 

△CXCR2/IL-8
IL-8의 고친화성 수용체는 C-X-C motif chemokine receptor 2 (CXCR2)로 염증 부위에서 호중구의 이주와 활성화를 자극하는 강력한 화학주성인자이다. 

중증 천식에서 천식 악화 이전에 객담 IL-8이 증가하며, 아토피 환자에서 객담 IL-8이 높은 경우 후기 알레르기성 기류 폐쇄로 진행될 수 있다. IL-8은 혈청에도 증가돼 있기는 하나, 바이오마커로 사용하기에는 아직 논란이 있다. 

CXCR2 길항제 SCH527123은 2상 임상에서 호중구 수치가 높은 중등도-중증 천식 환자의 객담 호중구 수치를 감소시켰다. 다른 CXCR2 길항제 AZD5069는 중증 천식 환자의 추가 요법에서 천식 악화 빈도의 유의한 개선을 입증하지 못했다. 

Low-T2 천식의 경우 호중구가 대표적인 염증 매개 세포이나, 호중구를 감소시키는 것과 임상적 유익성 사이의 상관관계에 대한 입증이 필요하다. 


결론
최근 천식 신약 개발은 high-T2, low-T2 내재형과 관련된 염증 신호전달에서 특정 면역 세포와 사이토카인을 표적으로 하는 생물의약품 중심으로 진행되고 있다. 

시판 중이거나 개발 중에 있는 타깃은 주로 많은 연구가 진행된 high-T2 천식 경로에 집중돼 있다(그림 3). 특이적으로 하나의 사이토카인이나 신호전달을 차단하는 전략은 사이토카인 간의 네트워크가 관여할 수 있어 효과가 불충분할 수 있다. 


IL-13, IL-14, IL-5 사이에서 통합적인 신호 활성화의 중요성이 입증됐으므로, dupilumab과 같이 다양한 사이토카인이 수렴하는 수용체를 타깃으로 하는 것이 효과적인 접근 방향으로 제시되고 있다.

References
Allergology International 2019,68,158-166
Allergy Asthma Respir Dis 2019,7(1),3-12
BioMed Research International 2018,4617565
Eur Respir Rev 2016,25,77-92
J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI124607
World Allergy Organization Journal 2018,11,30

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