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아토피피부염의 Key players와 신약 개발

nemolizumab 가려움증 경감 및 수면 개선

2020-05-18 06:00:59 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

임상에서 경증에서 중등도 아토피피부염의 치료는 국소 보습제, 스테로이드제, 칼시뉴린 억제제 등을 주축으로 하고 있으나, 중증 환자에게 사용 가능한 효과적인 치료제는 제한적인 상황이다. 최근 아토피피부염의 병태생리에서 중요한 Th2 사이토카인인 interleukin (IL)-4/IL-13을 억제하는 dupilumab이 개발되어 새로운 치료 옵션으로 사용되고 있다. 최근 신약개발은 IL-4/IL-13 억제 전략에서 더 나아가 JAK, JAK-SYK, 히스타민 H4 수용체, TSLP-OX40L, IL-22, IL-17C 등을 유망한 신규 타겟으로 연구되고 있다. 이러한 면역학적 핵심 분자들을 타겟으로 하는 아토피피부염 신약 개발 동향에 대해 살펴보고자 한다.

아토피피부염의 key players
아토피피부염은 알레르기원, 자극제, 미생물 등에 의해 표피 방어가 손상됨으로써 국소 염증 반응이 촉발되면서 연쇄적인 면역 반응이 유발하게 된다. 

아토피피부염 피부에서는 T 세포의 다양한 아형인, T-helper (Th) type 2 (Th2), Th22, Th17 세포가 증가하며 병태생리 기전에 관여한다. 특히 알레르기 질환은 Th1/Th2 면역 반응의 불균형이 특징적으로, Th2 신호전달 사이토카인인 IL-4, IL-13이 상승한다. 

아토피피부염 병인에서 림프구 이외의 세포들도 중요한 역할을 수행한다. 비림프구 세포는 흉선과 활동화 조절 케모카인(thymus- and activation-regulated chemokine, TARC, CCL17), IL-25, IL-33, 흉선 기질상 림포포이에틴(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)을 분비해 Th2 세포를 활성화시켜 IL-4, IL-5, IL-13, IL-31을 분비하게 한다. 

이러한 사이토카인은 IL-5 의존적인 호산구의 축적, IgE class switching 등 Th2 반응을 촉진해 방어 장벽을 손상시키고 염증을 유발한다. 

IL-31은 감각 신경을 활성화해 가려움증을 유발, 긁기 행동을 촉발해 염증을 악화시킨다. Th22 세포가 분비하는 IL-22와 Th17 세포가 분비하는 IL-17은 표피 과증식(hyperplasia)을 유발해 급성 아토피피부염은 만성 단계로 이행하게 된다.


아토피피부염 신약 Dupilumab
IL-4의 수용체의 알파 소단위(IL-4Rα)는 IL-4와 IL-13 수용체 모두에 공통적으로 함유된 소단위로, 단클론 항체인 dupilumab은 IL-4Rα에 결합해 IL-4, IL-13 신호전달을 동시에 억제한다. 

Dupilumab(듀피젠트프리필드주300mg)은 국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중등도에서 중증 아토피피부염 성인 환자 치료에 승인됐다. 

다른 전신 투여 약제에 실패했거나 사용할 수 없는 경우 새로운 치료 옵션이 되고 있다. 이와 같이 Th2 사이토카인을 억제하는 것이 아토피피부염 치료에서 효과적인 아토피피부염 전략이 될 수 있음을 알 수 있다.

개발 중인 아토피피부염 후보 약물
Dupilumab은 Th2 뿐 아니라 Th17, Th22 신호전달도 감소시켜 다른 유형의 아토피피부염에도 효과를 나타낼 것으로 보이며, dupilumab에 효과적이지 않은 환자군의 경우 IL-4/IL-13 이외의 다른 타겟이 필요하다. 이와 같이 IL-4, IL-13 혹은 Th2 신호전달 타겟을 넘어 아토피피부염의 차별적인 key players를 겨냥한 신약 개발이 활발히 진행되고 있다.<그림 2>


△Th2 신호전달 억제제
IL-4/IL-13을 포함한 Th2 신호전달 경로의 다양한 사이토카인이나 케모카인이 아토피피부염의 신약 타겟이 될 수 있다. 

가려움증 사이토카인으로 알려진 IL-31은 아토피피부염의 ‘가려움-긁기’ 악순환 과정에서 중요한 역할을 수행한다. 여러 연구에서 IL-31 항체인 nemolizumab은 지속성 아토피피부염의 특징적인 가려움증을 경감시키고 수면을 개선했으며, 현재 제3상 임상이 진행 중이다.

또한 아토피피부염 병변에서 TSLP, TSLP 수용체, OX40, OX40L, IL-33이 유의하게 증가돼 있어 아토피피부염 치료제 타겟으로 제시되고 있다. 

이 중 TSLP를 억제하는 인간화 단클론 항체 tezepelumab은 제2상 임상에서 국소 스테로이드와 병용 요법 시 아토피피부염 치료에 효과적이지 않은 것으로 나타났다. 현재 단독요법에 대해 임상이 진행 중이다. 

OX40을 길항하는 단클론 항체인 GBR 830은 임상에서 Th1, Th2, Th17/Th22 관련 마커들을 감소시키고 표피 과증식을 유의하게 감소시켰다. OX40을 억제하는 KHK4083은 중증 아토피피부염에서 EASI(습진 중증도 평가 지수)를 개선했다.

IL-33의 단클론 항체인 ANB020(etokimab) 임상 2a 연구에서 증상 개선 효과가 나타났으며, IL-33을 타겟으로 하는 REGN3500의 단독 요법 및 dupilumab과 병용 요법에 대한 2상 연구 중에 있다. 

이와 같이 Th2 신호전달에서 IL-4, IL-13 이외에도 IL-31, TSLP-OX40 신호전달과 같은 중요한 병태생리학적 매개체를 타겟으로 하는 약물들 연구가 진행 중에 있다. 

△Th22 억제제
Th22 신호전달은 Th2 경로와 마찬가지로 아토피피부염에서 지속적으로 활성화되는 핵심 면역 조절자이다. 

IL-22는 Th22의 사이토카인으로 피부 상피 병리에서 주요한 역할을 하며, 각질세포의 최종 분화와 밀착연접을 억제해 피부 장벽의 장애와 상피 과증식을 초래한다. 아토피피부염에서 항-IL-22는 매우 강력한 전략으로 IL-22 억제 단클론 항체 fezakinumab의 임상 2a 연구 결과, 중증 아토피피부염(SCORAD>50)에서 특히 효과적이었으나, 중등도 환자에서는 유의한 효과가 나타나지 않았다. 

가장 흔한 부작용은 상기도 바이러스 감염이었다. 또한 피부 병변을 개선해 염증성 Th1, Th2, Th17 관련 마커를 억제했으며, IL-22 기저치가 높은 환자에서 주로 치료 효과가 있었다. 

이처럼 아토피피부염 환자마다 특징적인 면역 반응에 따른 개별화된 접근이 필요하며, 이 타겟은 중증이나 IL-22 기저치가 높은 환자에 효과적인 것으로 보인다.

△Th17/IL-23 길항제
여러 아토피피부염의 하부 유형에서 발현에 차이를 보이는 주요 면역 인자들은 Th17/IL-23 신호 전달 경로에 속하는 경우가 많다. 특히 IL-17, IL-23이 건선에서 핵심적인 역할을 하며, 이를 타겟으로 하는 단클론 항체가 건선 치료제로 개발 중이다. 

아토피 유형 중에 아시아인, 내인성, 소아 아토피 환자에서는 공통적으로 Th17 신호전달이 상승돼 있다. 또한 IL-23은 IL-17, IL-22 사이토카인의 유도를 조절해 상승적으로 조직 염증과 피부 장벽 붕괴를 자극한다. 

Secukinumab은 활성화된 림프구가 생산하는 IL-17A를 억제하며 건선에 매우 효과적인 것으로 알려졌다. 특히 Th17/IL-23는 아시아인의 아토피피부형에서 증가돼 있는 사이토카인으로, 아시아인 아토피 표현형에 잠재적인 타겟이 될 수 있을 것이다. 

△JAK 억제제 
JAK/STAT 신호전달 경로는 면역 기능의 주요 조절자로 아토피피부염 관련 사이토카인인 Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, TSLP), Th22 (IL-22), Th1 (interferon-γ, IL-12, IL-23)과 관련된다. 

JAK (Janus kinase)은 티로신 인산화효소로 JAK 저해 시 전사인자 STAT의 활성이 억제되어 사이토카인 의존적인 유전자 발현이 감소한다. SYK (spleen tyrosine kinase)가 억제되면 하부 인산화효소 활성이 저해되어 염증 반응이 억제된다. 

Baricitinib은 JAK 1/2 길항제로 최근 류마티스 관절염 적응증에 승인되었으며 아토피피부염에 대한 최초의 경구 JAK 억제제로 제3상 임상 진행 중이다. 2상 임상 결과 baricitinib 투여 시 아토피피부염 증상이 유의하게 개선됐으며, 부작용으로 두통, 비인두염 등이 보고됐다.

Upadacitinib은 선택적 JAK 1 억제제로 류마티스 관절염 제3상 임상에서 유효성을 보였으나 혈전 및 색전 위험성이 나타난 바 있다. 아토피피부염에 대한 upadacitinib 임상 연구에서 증상 개선 효과가 나타났으며, 부작용으로는 여드름, 비인두염 등이 있었다. 현재 제3상 임상 진행 중이다.

Abrocitinib은 특이적인 JAK1 억제제로 2상 임상 결과, 성인 및 청소년의 중등도에서 중증 아토피피부염 임상 개선 효과가 입증됐다.

ASN002는 신규한 이중 JAK-SYK 억제제로 JAK과 SYK을 동시에 억제해 상승적인 항염 효과를 나타내며, 아토피피부염의 잠재적인 치료 전략으로 제시되고 있다. 


△상피 사이토카인 타겟 억제제
Th17 세포에서 생성되는 IL-17 사이토카인과 달리, IL-17C는 T 세포가 아닌 상피 각질형성 세포나 다른 비면역 세포에서 생성된다. 

IL-17A는 IL-17C를 유도하며, IL-17C는 T 림프구가 더 많은 IL-17A를 생성하도록 한다. IL-17C의 선택적 억제제인 MOR106은 단클론 항체로 현재 제2상 임상 진행 중이다.  

△히스타민 4 수용체 항히스타민제
가장 최근에 발견된 히스타민 수용체인 히스타민 4 수용체(H4R)는 Th2, Th17 염증 반응과 소양증에 관여하는 새로운 수용체이다. 

진정효과를 통해 소양증에 효과를 내는 히스타민 1 수용체 저해제와 달리, ZPL-3893787은 염증성 피부 병변에 대한 임상적인 개선을 보였다. ZPL-3893787은 아토피피부염의 새로운 타겟으로서 H4R 항히스타민제의 가능성을 보여줬으며, 현재 장기간 연구가 진행 중이다. 

결론
최근 아토피피부염의 치료에서 환자마다 표현형, 발현 시기, 임상적 심각도, 동반 질환, 치료에 대한 반응 등에 이질성을 보인다는 점이 주목되고 있다. 

전통적인 아토피피부염의 개념인 ‘제2형 염증’에서 더 나아가, 환자마다 보이는 특징적인 염증 반응의 면역학적/분자학적 차이에 따라 하부군으로 구별될 수 있다. 

이러한 차별성을 기반으로 하는 개별화된 치료학적 접근을 위해서는 여러 염증 경로에서 특정 사이토카인이나 매개체를 타게팅하는 약물 개발이 필수적일 것이다.

다양한 염증 반응에 대한 후보물질로 JAK 억제제, JAK-SYK 억제제, 히스타민 H4R 길항제 등이 개발 중에 있으며, 

이 외에도 Th22/IL-22, 상피 사이토카인(IL-17C) 등이 신규 타겟으로 개발되고 있다. 가려움증을 유발하는 IL-31에 대한 항 IL-13 단클론 항체도 연구 중이다. 향후 이 후보들이 아토피피부염의 치료에서 맞춤형 약료의 중추적인 요소로 활약하기를 기대해 본다.  

References
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J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI124607

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