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아토피피부염과 마이크로바이옴

피부·장에서 미생물 다양성 결여 시 발병률 높아

2020-05-25 06:00:59 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

인체 내에 존재하는 모든 미생물인 마이크로바이옴(microbiome)은 숙주와 밀접한 상호작용을 통해 영양분의 소화, 흡수, 대사, 면역체계 발달 등 다양한 생리 기능을 수행하고 있다. 그러므로 식이나 항생제 등 장내 미생물의 변화를 유발하는 다양한 인자들은 특정 질환을 유발하는 원인이 될 수 있음을 의미한다. 특히 피부와 장에서 미생물 다양성이 결여되거나 균총 구성에 변동이 발생한 경우, 아토피피부염 발병이나 ‘아토피 행진’으로 진행될 위험성이 높아진다. 본 고에서는 아토피피부염의 병태생리에서 피부 및 장 마이크로바이옴이 작용하는 기전을 살펴보고, 아토피피부염에서 프로바이오틱스, 프리바이오틱스의 시사점에 대해 고찰하고자 한다. [정리=약학정보원 학술정보센터]

마이크로바이옴이란?
‘제2의 게놈(second genome)’이라고도 불리는 마이크로바이옴(microbiome)은 ‘인체에 존재해 함께 공생하는 상재균(commensal microorganism), 공생균(symbiotic organism), 병원균(pathogenic organism) 등 모든 미생물의 총합으로 세균, 바이러스, 곰팡이 등을 포괄하는 개념이다. 

인체에 존재하는 상재균과 그 유전자를 파악하고 인체와 미생물 상호작용을 규명함으로써 특정 질환의 발병에 대한 이해를 도울 수 있다.

마이크로바이옴은 체중의 1~3%를 차지하며 95%는 소화 기관에, 그 이외는 피부, 구강, 호흡기, 생식기 등에 분포한다. 

마이크로바이옴은 면역 조절에 중요한 역할을 하며, 영양분 흡수, 약물 대사 조절, 상피 발달, 뇌와 행동 발달 조절, 감염병 예방 등의 기능을 갖는다. 현재 마이크로바이옴과 관련성이 제시된 질환으로는 비만, 염증성 장질환, 당뇨병, 알레르기성 비염, 아토피피부염, 심혈관 질환 등이 있다. 

마이크로바이옴과 알레르기 질환
인간은 태어나기 전부터 모체 내에 존재하는 미생물과 상호작용을 시작하는 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라 태아의 피부에 존재하는 상재균은 분만 방식에 따라 영향을 받는다. 생애 초기에 상주균과 면역계 간 cross-talk이 선천 면역과 적응 면역의 성숙에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 

알레르기 질환과 마이크로바이옴의 관련성은 생후 초기 환경 인자의 노출이 균총(flora)간 상호 작용을 통해 아토피피부염 발병과 관여한다는 ‘위생가설(hygiene hypothesis)’ 측면에서 잘 알려져 있다. 

마이크로바이옴과 인체 간 cross-talk에 변화가 발생하는 경우, 이는 아토피피부염 환자에서 알레르기 비염, 천식이 차례로 발병하게 되는 ‘아토피행진(atopic march)’으로 진행하는 데 기여하게 된다<그림1>.


아토피피부염 피부에서 마이크로바이옴
피부 표면이나 땀샘, 모낭 등의 피부 부속기에는 많은 미생물 군집이 서식하고 있으며, 온도, 연령, 땀이나 피지량과 같은 피부의 미세 환경에 따라 박테리아 군집이 달라질 수 있다. 피부 균총은 외부 물질에 대한 효과적인 방어와 과도한 면역 반응으로 인한 손상 사이에서 염증 반응의 미세한 균형을 유지하는데 기여한다. 

아토피피부염 피부에서 불균형이 알려진 대표적인 균주는 Staphylococcus aureus로 정상에서 5% 미만으로 존재하나 아토피피부염 환자에서는 90% 이상으로 증가돼 있으며, 염증 병변의 심각도에 따라 상관성을 나타낸다. 피부에 S. aureus가 증가하면 세균 다양성이 감소하게 되고, 이는 아토피피부염 발병에 기여하게 된다. 

S. aureus 이외에 Staphylococcus 종류도 아토피피부염 부위에서 증가하는 것으로 나타났다. 또한 유익균인 S. epidermidis도 변화되는 것으로 나타났는데, 이 균은 항균 작용을 하는 펩타이드를 분비해 S. aureus나 Escherichia coli에 대한 살균 작용을 갖는다. 

이와 같이 피부 세균 집락 분포에서 불균형이 발생하면, 정상적인 균총의 다양성이나 구성에 영향을 미치게 되고, 이는 질병 발생의 원인으로 작용할 수 있다. 따라서 이러한 불균형을 정상화하는 것이 치료 전략으로써 유효할 수 있다. 일례로 S. aureus를 감소시키는 항생제 등의 치료가 아토피피부염 치료에 효과적임이 제시된 바 있다.

아토피피부염 피부에서는 경표피 수분손실(TEWL), pH, 혈청 IgE, TARC/CCL17, 호산구가 증가하며, filaggrin, 각질층 지질 조성 등에 변화가 발생한다. 이러한 변화는 피부에서 S. aureus 군집 형성이 가능하도록 한다. 

또한 항미생물 펩타이드(AMP)를 발현하는 coagulase 음성인 staphylococci (CoNS) 균주는 아토피 피부염 병변에서 감소되며, 이로 인해 증식된 S. aures는 바이오필름을 형성한다. 이와 같이 아토피피부염 피부에서 일어나는 pH, TEWL, 지질 조성에서의 유의한 변화가 미생물 균총의 변화를 유발하고, 증가된 S. aureus는 알파 독소(α-toxin), 단백분해 효소, 포도상 구균 초항원(Staphylococcal superantigen), Protein A 등 여러 기전을 통해 아토피피부염의 심각도를 증가시킨다<그림2>.


아토피피부염 장에서 마이크로바이옴
인체의 장은 가장 많은 정상 세균총이 상존하는 장소로, 장의 내강 쪽은 외부 환경이라고도 볼 수 있는데 이러한 외부에서 유입된 여러 항원들에 대한 면역 반응에서 중요한 역할을 수행한다. 

식이, 환경오염, 스트레스, 위생 상태 등 다양한 인자들이 장의 세균 다양성에 영향을 미침으로써 아토피성 질환의 발병에 기여할 수 있다.

영아의 장 균총이 확립되는 과정은 면역계의 발달과 밀접하게 연관된다. 특히 이유기를 포함한 영아기 동안에 장 균총의 확립이 면역계 발달에 매우 중요하며, 출생 1개월 후 장내 세균총의 다양성이 저하되는 경우 아토피피부염 발병과 관련성이 있다. 

일례로 장 균총은 T 세포가 Th 세포로 분화하는 과정에 큰 영향을 미치는 것으로 알려졌다. Bifidobacterium, Lactobacillus, Clostridium, Bacteroides, Streptococci 및 이들의 대사산물(부티르산, 프로피온산)은 염증을 조절하고 IgE 생성을 억제하는 조절 T 세포로의 분화를 유도한다.

따라서 아토피피부염의 발병 이전에 먼저 장 박테리아 균형에 문제가 발생하는 것으로 알려져 있다. 아토피피부염과 관련해 대변에는 S. aureus, Clostridia 균이 증가한 반면, Enterococci, Bifidobacteria는 감소하는 경향을 보인다. 

이 중 Bifidobacteria가 적을수록 아토피피부염의 중증도가 높게 나타났으며, 조기에 Clostridium difficile가 장 집락을 형성하는 경우 아토피피부염 위험성이 증가했다.

특히 아토피피부염 환자의 장에서는 F. prausnitzii 종의 불균형(dysbiosis)이 존재했으며, 장에서 상피 장막의 고결성을 유지하고 항염 효과를 내는 단쇄지방산(SCFA)이 감소하는 것으로 나타났다. 

이러한 아토피피부염 환자의 ‘새는 장(leaky gut)’은 독소나 덜 소화된 음식물, 미생물이 장을 투과해 전신 순환으로 들어가도록 하며, 이는 피부에서는 염증 반응을 촉발시켜 심각한 피부 손상이 유발된다. 아토피피부염의 장에서 단핵구는 염증성 사이토카인에 반응해 이주해 대식세포로 분화된다. 

‘새는 장’으로 인해 장내 항원은 더 쉽게 장을 투과해 염증반응을 유발하고, 장 림프절에서 Th2 세포로의 변환이 일어나고, 장관 고유층(lamina propria)에는 IgE와 비만세포가 더 증가한다<그림3>.


아토피피부염에서 장벽 기능 이상과 면역 반응은 주요한 병태생리로, 특히 Th1/Th2 불균형으로 인해 IL-4, IL-5, IL-13과 같은 Th2 사이토카인 분비가 증가하며, 이러한 염증 반응은 피부에서는 S. aureus의 결합을 촉진해 마이크로바이옴을 변화시킨다. 

이와 같이 피부와 장은 마이크로바이옴을 통해 면역 환경이 서로 조절되면서 국소뿐 아니라 전신 면역계에 영향을 미치게 된다. 아토피피부염의 개선을 위해 균총의 균형을 조절하는 전략을 고려할 수 있다.   

아토피피부염과 프로바이오틱스, 프리바이오틱스
아토피피부염의 피부나 장에서는 유익균인 Bifidobacteria, Lactobacillus가 감소돼 있는데, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 신바이오틱스를 활용해 유익균을 증가시키고 장내 세균총 변화를 통해 아토피피부염을 개선하는 시도에 관심이 쏠리고 있다. 

프로바이오틱스는 섭취 시 인체에 유익한 작용을 주는 살아 있는 박테리아 및 효모균을 의미한다. 섭취 시 장내 세균총과 상호작용해 인체에 유익한 작용을 하며, 피부에 국소 투여하면 피부 박테리아 군집을 조절하는 것으로 알려져 있다. 

프리바이오틱스는 유익균의 성장과 활성을 자극하는 무생물성의 소화되지 않는 섬유질을 함유한다. 신바이오틱스는 프로바이오틱스와 신바이오틱스의 조합을 의미한다.

대표적인 프로바이오틱스는 그람음성균인 Bifidobacterium, Lactobacillus로 이들은 염증을 유발하는 리포폴리사카라이드를 함유하지 않으며, 건강한 장과 피부를 유지하도록 돕는 활성 물질을 분비한다. 

프로바이오틱스는 조절 T세포의 분화를 돕고 항염증 사이토카인(TGF-β, IL-10)을 생산해 면역계를 조절한다. 

장 점막 및 장-연관 림프조직(GALT)과 상호작용하며, 상피세포, 점막 수지상세포(DC), 대식세포와 다양한 상호작용을 한다. 

균주에 따라 IL-12, IL-18, TNF-α를 생산해 면역 활성을 유도하거나, 조절 T세포 생성을 증강시켜 면역 관용 신호전달을 촉진하기도 한다. 

프리바이오틱스는 상재균과 프로바이오틱스의 먹이가 되며, 체액성 면역(IgA 증가, IgE 감소), 세포 매개 면역 반응(조절 T 세포 증가, Th2 반응 감소)을 조절하는 것으로 알려져 있다<그림4>. 


일례로 임부와 고위험 신생아에 L. rhamnosus GG 투여 시 2세에 아토피피부염 발생이 절반으로 감소했으며 Lactobacillus GG 투여 시 아토피피부염 중증도가 감소했다. 

그러나 아직까지 사람에서 아토피피부염의 치료 효과에 대한 논란이 있는데, 이는 사용한 프로바이오틱스 균주나 종의 차이가 결과에 영향을 주기 때문으로 보고 있다. 대체적으로 프로바이오틱스가 아토피피부염 예방에 어느 정도 효과가 있는 것으로 여겨지고 있다.

피부에서의 유익균을 통해 아토피피부염을 개선하기 위한 시도로 유익균의 세균 추출물을 활용해 국소 치료제로 적용한 사례가 있다. Vitreoscilla filiformis 용해물을 함유하는 크림제는 함염 효과를 통해 아토피피부염 중증도를 개선하는 것으로 나타났다.

결론
아토피피부염의 피부와 장에서는 미생물 군집의 균형이 상실돼 있으며, 이러한 불균형이 아토피피부염의 발병에 기여하게 된다. 

특히 인체의 한 기관에서의 미생물 상호작용이 다른 기관에도 영향을 미치며, 이러한 맥락에서 여러 장기에서 마이크로바이옴의 통합적 연구 필요성이 대두되고 있다. 피부와 장 마이크로바이옴 간 상호작용이 어떠한 면역학적, 대사적 경로를 통해 아토피피부염에서 나타나는 마이크로바이옴 불균형에 영향을 미치는지 연구가 필요하다. 

또한 프로바이오틱스나 프리바이오틱스를 활용해 마이크로바이옴을 미세하게 조절하는 접근법에 대해서도 지속적인 연구가 진행돼야 한다. 

References
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Allergy Asthma Respir Dis 2016,4(6),389-398
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J Clin Med 2019,8,444

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