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파킨슨병의 정의·증상과 약물치료 2

뇌의 도파민 결핍 보충, 전구물질 투여로 치료

2020-06-08 06:00:59 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

<지난호에 이어서>
약물치료의 원칙
파킨슨의 약물치료는 뇌 흑질의 도파민 세포의 소실과 그에 따른 기저핵의 도파민 감소를 완화시키기 위해 도파민 약제를 보충, 도파민의 부족으로 인한 신경전달물질의 불균형을 맞춰주며 신경세포의 파괴를 예방 혹은 지연시키고자 하는데 목적이 있다. 

따라서 약제의 선택은 도파민 신경계를 보충하는 치료를 중심으로 신경보호작용(neuroprotective function)과 보조약제를 사용한다. 

특히 파킨슨은 흑질줄무늬 체신경로의 퇴행성 변화로 인해 발생하므로 부족한 도파민을 보충하거나 도파민 수용체 효능제를 사용하는 것이 우선이다. 

아울러 도파민 치료를 받은 파킨슨 환자는 결국 약물반응이 일정하지 않고 약물치료 효과가 떨어지는 운동동요현상(motor fluctuation)이나 약물에 의한 이상운동항진증상(dyskinesia)을 경험하게 된다는 점을 인지해야 한다.


파킨슨병의 치료약제
뇌의 도파민 결핍을 보충하기 위해 도파민 전구물질인 levodopa를 투여하는 것이 가장 기본적인 치료 방법이다. Levodopa는 1960년대 개발 후 현재까지 파킨슨 치료에 가장 대표적이면서 가장 효과적인 약제이다.
 
그 밖에 도파민 수용체에 작용하는 도파민 수용체 효능제, 도파민 분해를 억제하는 MAO-B inhibitor, 뇌 아세틸콜린 기능을 저하시키는 항콜린제나 항히스타민제, COMT 억제제, amantadine, 아데노신 수용체 억제제 등이 있다. 

1. Levodopa/Decarboxylase inhibitor(carbidopa, benserazide)
Levodopa는 단독으로 사용하면 많은 용량이 필요하고 부작용도 흔하기 때문에 탈탄산효소억제제(decarboxylase inhibitor)와 병용해 사용해야 한다. 

Levodopa/carbidopa 복합제에 시네메트(Sinemetⓡ)가 있고 levodopa/benserazide 복합제에는 마도파(Madoparⓡ), 마도파 에이취비에스(Madopar-HBSⓡ), 또한 levodopa/carbidopa/entacapone 복합제에는 스타레보(Stalevoⓡ) 등이 있다. 

Levodopa는 도파민의 전구물질로 소장에서 흡수돼 뇌 안으로 이동된 다음 도파민으로 전환돼 도파민 수용체에 결합해 작용을 나타낸다. 

탈탄산효소억제제는 levodopa를 분해하는 탈탄산효소를 억제해 levodopa가 말초에서 도파민으로 대사되는 작용을 억제해 많은 양의 levodopa가 뇌 속으로 들어가게 해 levodopa의 작용을 향상시키는 역할을 한다. 

Levodopa는 그 자체가 도파민성 신경세포의 손상을 촉진시키는 levodopa 독성이 있다. 따라서 60세 미만이거나 일상생활에 큰 지장이 없는 초기 환자에서는 투여를 보류하거나 사용하더라도 적은 용량을 사용한다. 

또한 사용하더라도 환자에 따라 가장 적은 용량으로 시작하고 유지해야 한다. 

가장 흔한 부작용은 메스꺼움과 구토가 나타날 수 있다. 초기에 식사와 같이 투여할 수 있으나 원칙적으로는 식전에 투여하는 것이 흡수에 더 좋은데 levodopa의 주된 흡수 장소는 상부소장(proximal small intenstine)이므로 음식물로 인해 위에서 소장으로의 배출시간이 지연될 수 있기 때문이다. 

또한 심혈관계에도 작용해 기립성 저혈압 등이 나타날 수 있고, 뇌에서 도파민의 농도가 증가하면서 환시 등 정신병적 증상도 나타날 수 있다. 

이와 같은 단기적인 부작용 이외에도  장기적인 부작용도 있다. 보통 처음 levodopa를 사용하면 약제에 대한 반응이 매우 좋고 환자는 좋은 상태를 잘 유지하는데 이와 같은 시기를 허니문 시기(honeymoon period)라고 한다. 

이 시기가 지나 일반적으로 5년 이상 계속 사용하게 되면 50∼75%의 환자들에서 약효가 있는 동안은 증상이 개선되지만 약효가 떨어지면 움직이기 힘들어지는 운동동요현상(motor fluctuation)이나 팔, 다리를 흔드는 이상운동증(dyskinesia)과 같은 운동합병증이 발생할 수 있다. 

또한 약제를 복용하고 다음 약제를 복용하지 전에 약제의 반응이 떨어져서 증상이 악화되는 소모성 효능 종료(wearing-off) 현상이 일어나게 된다. 

또한 이외에도 levodopa 사용과 무관하게 증상의 호전과 악화가 불규칙적으로 나타나는 효능 개시-종료 현상(random on-off)이 나타날 수 있다. 

2. 도파민 수용체 효능제(Dopamine receptor agonist) 
도파민 수용체 효능제에는 bromocriptine, pergolide, ropinirole(제품명: 뤼큅, Requipⓡ), pramipexole(제품명: 미라펙스, Mirapexⓡ 또는 미라펙스 서방정, Mirapex ERⓡ), rotigotine(제품명: 뉴프로 패취, Neuproⓡ) 등이 있다.

이 약제들은 기저핵의 도파민 수용체에 결합해 도파민이 결합된 것과 유사한 효과를 나타낸다. 이 약제들은 도파민 수용체에 작용하기 때문에 도파민성 신경 세포에는 영향을 주지 않고 도파민의 합성과 분해의 속도를 증가시키거나 양을 증가시키지 않는다. 

따라서 단독으로 사용하면 levodopa 제제보다 일반적으로 증상을 개선시키는 효과는 적으나 levodopa 제제와 병용하면 levodopa의 용량을 줄일 수 있고 장기간 사용에 따른 작용은 적다는 장점이 있다. 

또한 이 약제들은 발병 초기에 단독으로 사용해 levodopa 장기 사용에 따른 부작용을 줄이고 levodopa의 사용시점을 늦출 수 있는 장점이 있으며, 단독 투여만으로 충분히 증상이 개선되지 않을 때는 소량의 levodopa와 함께 시용해 파킨슨 증상을 많이 개선시키면서 부작용은 줄일 수 있다. 

아울러 levodopa의 장기적 사용으로 반응의 동요현상이나 이상운동증과 같은 부작용이 발생했을 때 levodopa의 용량을 줄이고 증상을 줄이기 위해 사용할 수 있다. 

흔한 부작용으로는 메스꺼움, 기립성 저혈압, 환각 등이 나타날 수 있으며 참을 수 없는 졸림 증상이 나타날 수 있어 운전이나 기계조작을 하는 사람들은 조심해서 투여해야 한다. 

3. MAO-B억제제(B형 단가아민산화 효소 억제제, Monoamine oxidase-B inhibitor)
MAO-B억제제에는 selegiline, rasagiline(제품명: 아질렉트, Azilectⓡ) 등이 있다. 이 약제들은 도파민의 대사효소의 일종인인 MAO-B 효소를 억제해 도파민 농도를 높게 유지해 항파킨슨 효과를 나타낸다. 

MAO는 A와 B 두 가지의 아형이 있는데, A형은 세로토닌과 노르에피네프린 등 우울증과 관련한 monoamine(단가아민)들을 대사하는 효소이다. B형은 일부 아민의 기질인 protoxin을 대사해 신경계에 독성을 일으킨다. 따라서 MAO B 억제제는 파킨슨에서 보이는 신경변성 과정을 방지할 수 있다.

이 약제들은 levodopa의 작용시간을 연장시키는 목적으로 처음 소개됐다. 현재 도파민의 대사로 생기는 신경독성물질의 생성을 막음으로써 신경세포의 손상을 막을 수 있는 신경보호작용(neuroprotective function)이 있다고도 알려져 있다. 

이 약제들은 일부 항우울제(SSRIs 등)와 병용 시 세로토닌 증후군(serotonergic syndrome)과 같은 부작용의 가능성이 있다. 또한 티라민(tyramine)이 많이 함유된 음식물과 같이 복용할 경우 치즈효과(cheese effect)와 같은 부작용의 가능성도 있으므로 주의해야 한다. 

4. COMT 억제제(Catechol-O-methyltransferase, COMT inhibitor) 
COMT 억제제에는 entacapone(제품명: 콤탄, Comtanⓡ)이 있다. 또한 levodopa 제제와  COMT 억제제와 복합제로 levodopa/carbidopa/entacapone(제품명: 스타레보, Stalevoⓡ) 등이 있다. 

이 약제들은 levodopa를 분해하는 효소인 COMT를 억제해 levodopa가 말초에서 도파민으로 대사되는 작용을 억제해 많은 양의 levodopa가 뇌 속으로 들어가게 해 levodopa의 작용을 향상시키는 역할을 한다. 

도파민, 노르에프네프린, 에피네프린과 같은 카테콜아민은 시냅스 틈새에 많이 존재하는 COMT에 의해 대사된다. 

이 약제들은 levodopa의 농도는 증가시키지 않고 levodopa의 작용시간을 더 길게 하는 효과가 있다. 

또한 진행된 파킨슨 환자에서 levodopa의 지속 시간이 짧아 on-off 현상이 나타난 환자에게 효과적이다. 흔한 부작용으로는 이상운동증, 어지러움, 위장관계 부작용, 환각 등이 생길 수 있는데 levodopa 투여량을 줄이면 대부분 호전된다.

5. 항콜린제(Anticholinergics)
항콜린제에는 trihexyphenidyl, benztropine, procyclidine, biperiden 등이 있다. 정상적인 뇌에서는 도파민과 아세틸콜린의 농도가 균형 있게 유지된다. 

하지만 파킨슨 환자에서 도파민 농도가 감소하면 아세틸콜린과의 균형이 깨지게 되는데 항콜린제를 투여하면 아세틸콜린 농도도 같이 낮추어 도파민과 아세틸콜린의 균형을 이루어져 파킨슨의 증상을 감소시킨다.  

이 약제들은 주로 진전을 경감시키는데 효과적이며 줄무늬체(striatum) 내에서 콜린성 신경세포의 작용을 억제해 효과를 나타낸다. 주로 진전이 있는 초기 환자에서 사용하면 levodopa 제제 사용의 시기를 늦출 수 있다. 

흔한 부작용으로 구갈, 배뇨나 배변장애를 보이며 중추성으로 인지기능의 장애나 심한 경우 섬망(delirium)에 빠지는 경우도 있으므로 특히 65세 이상의 노인환자에서는 사용을 제한하는 것이 좋다. 

6. 항바이러스제
항바이러스제에는 amantadine이 있다. 이 약제는 원래 인플루엔자를 예방하는 항바이러스약제로 개발됐는데 도파민 신경종말(nerve terminal)에서 도파민 분비를 증가시키고, 도파민 재흡수를 억제하고 도파민 수용체를 자극하고, 항콜린성 효과가 있다. 

또한 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(glutamate)수용체인 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체에 대한 길항작용이 있는 것으로 알려져 있어 levodopa에 의한 이상운동증을 보이는 진행성 환자에 도움이 된다. 

부작용으로는 정신착란, 환각, 불면증, 피부에 그물모양의 푸른반점(livedo reticularis), 발목 부종이나 항콜린제에서 보일 수 있는 부작용이 나타날 수 있다.

참고자료
국내 허가사항
미 FDA 허가사항
대한신경과학회지
파킨슨병치료제, 최병철
각종 인터넷 자료

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