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파킨슨병 신약 개발의 새로운 패러다임

유전학 연구 통해 다양한 후보물질 임상 진입…유효성?안전성 입증해야

2020-06-22 06:00:52 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

현재 사용되고 있는 파킨슨병 치료제는 대부분 환자의 운동 증상만 조절 가능하며, 신경세포의 퇴행을 늦추거나 역전시킬 수 있는 약제는 아직 없는 실정이다. 파킨슨병 치료에서 미충족 의학 수요는 증상의 진행을 늦추는 질병 조절제(disease-modifying drug)의 개발이다. 그간 유전학 연구를 통해 파킨슨병의 위험 인자로서 특정 유전자의 변이가 밝혀지는 등 발병 기작에 대한 이해가 깊어지면서 여러 후보들이 임상 단계로 진입하고 있다. 파킨슨 환자에서 알파-시누클레인(α-synuclein), 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase), leucin-rich repeat kinase (LRRK) 등 유전자 변이의 발견은 신경세포의 퇴행을 늦출 수 있는 새로운 질병조절제에 대한 개발 전략을 제공하고 있다. 파킨슨병의 유전학·병리학적 지식을 기반으로 파킨슨병 치료제의 새로운 패러다임을 소개하고자 한다. <정리 = 약학정보원 학술정보센터>

서론
파킨슨병은 가장 흔한 신경 퇴행성 운동 장애로, 거침없는 질병의 진행을 조절할 수 있는 치료제의 개발이 절실하게 요구되고 있다. 

근래의 유전학적 연구, 바이오마커와 센서의 개발로 새로운 타깃에 대한 임상 연구가 진행되면서 파킨슨병의 진행을 늦추는 신약 개발에 희망을 주고 있다. 

특발성 파킨슨병은 다요인성으로 다양한 유전자의 작용과 환경적 노출, 그리고 유전자와 환경 사이의 상호작용으로 발병하며, 단일 유전자로 인한 유전성 파킨슨병은 약 5~10%로 드문 편이다. 

알파-시누클레인(α-synuclein, α-Syn) 유전자의 돌연변이와 중첩이 파킨슨병의 위험요인으로 밝혀진 이래, 병태 생리와 관련된 많은 유전자들이 발견됐다. 

알파-시누클레인, 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase, GCase, GBA), leucin-rich repeat kinase 2 (LRRK2) 등을 중심으로 다양한 타깃을 겨냥한 임상 연구가 진행 중에 있다.



알파-시누클레인(α-Syn)
정상 상태에서 알파-시누클레인 단백질은 접히지 않은 수용성 상태로 세포질에 존재하거나 막에 알파-나선 구조로 결합해 있으며, 모두 무독성인 단량체(monomer) 형태다. 생리적으로 알파-시누클레인은 전 시냅스 말단에서 신경전달물질의 유리를 조절하는 기능을 수행한다. 

그러나 알파-시누클레인 유전자에 돌연변이가 발생하거나 비정상적으로 여러 개 존재하는 경우 가족성 파킨슨병 발병 위험이 증가한다. 또한 잘못 접힌 알파-시누클레인은 서로 결합하고 응집해 독성을 갖는 올리고머, 원섬유(fibril) 형태로 전환될 수 있다. 

알파-시누클레인 올리고머와 원섬유는 세포 내 청소 과정을 담당하는 리소좀이나 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의한 제거가 비효율적으로 일어나며, 파킨슨 환자에서는 잘못 접힌 단백질이 자가포식(autophagy)과 리소좀을 통해서 제대로 분해되지 않는다. 

이렇게 응집된 단백질은 신경세포에 축적돼 파킨슨병에서 특징적으로 관찰되는 봉입체인 루이소체를 형성한다. 

이 외에도 파킨슨 환자의 뉴런에서는 소포체(ER)와 미토콘드리아의 기능 장애로 인해 활성산소종이 증가하여 산화성 스트레스가 발생한다. 

결과적으로 이러한 병리는 파킨슨병에서 시냅스로 도파민이 정상적으로 유리되지 않는 기능 이상을 유발하며 파킨슨병의 진행에 중추적인 역할을 한다. 

따라서 파킨슨병 발병의 핵심이 되는 알파-시누클레인을 타깃으로 해, (1) 알파-시누클레인 생성 감소 (2) 알파-시누클레인의 응집 억제 또는 잘못 접힌 알파-시누클레인의 세포 간 전파 방지 (3) 자가포식 촉진 (4) 면역요법(immunotherapy)을 통한 세포 외 알파-시누클레인 응집 감소 (5) 알파-시누클레인의 세포 유입 억제 등 다양한 접근법이 시도되고 있다. 

임상단계에 있는 후보로는 병적인 알파-시누클레인을 감소시키고, 알파-시누클레인의 세포-대-세포 전파를 막기 위해, 알파-시누클레인과 결합하도록 디자인된 단클론 항체가 있다. 

Cinpanemab과 Prasinezumab은 단클론 항체로 임상 2상 단계에, ABBV0805, MEDI1341, Lu-AF-82422는 1상 단계에 있다. 

세포 외에 존재하는 알파-시누클레인과 결합해 저해하는 상기의 항-알파-시누클레인 단클론 항체와 달리, 주로 세포 내에 존재하는 단백질인 알파시누클레인의 응집을 억제하는 소분자 억제제로 ENT-01, PBT434, NPT200-11이 임상 1상 단계에 있다.

글루코세레브로시다아제(GBA) 
파킨슨병에서 가장 빈번하게 발견되는 유전적 위험 인자는 글루코세레브로시다아제(GBA)를 해독하는 유전자의 돌연변이로, 파킨슨 환자의 7~10%는 약 300개의 GBA 돌연변이 중 하나를 가진다. 

고셔병(Gaucher disease) 환자에서 파킨슨증(parkinsonism) 발생이 증가하는 점에 착안해, 파킨슨병의 유전적 위험 인자로서 GBA 유전자의 돌연변이가 발견됐다. 

GBA는 글루코실세라마이드(glucosylceramide)를 세라마이드(ceramide)와 포도당으로 전환하는 리소좀 가수분해효소다. 이 유전자에 돌연변이가 발생하면 GBA가 소포체(ER)에 머무르게 되면서 GBA가 결핍되고, 이 효소에 의해 분해되는 기질이 축적돼 고셔병이 유발된다. 


최근 임상 코호트 연구에서 GBA 유전자 돌연변이가 있는 파킨슨병 환자의 경우, 질병 진행이 더 가속화되고 비운동성 증상 발생 위험성이 증가하는 것으로 나타났다. 

특발성 파킨슨병의 후기에 발생하는 합병증인 치매는 삶의 질과 생존에 큰 영향을 미치는데, GBA 돌연변이를 보유하는 경우 인지 기능 저하가 더 빨리 나타났다. GBA를 타깃으로 하는 전략으로는 (1) GBA의 활성 증가 (2) GBA의 기질을 감소시키는 접근법이 시도되고 있다.

단백질의 접힘(folding)이나 조립(assembly)을 돕는 화학적 샤페론(chaperone)을 활용해 비정상적인 GBA를 소포체에서 리소좀으로 이동시키는 물질이 개발 중에 있다. 

현재 GBA 활성을 증가시키는 약물인 암브록솔(ambroxol)의 2상 임상, LTI-291의 1상 임상이 진행 중에 있다. GBA 유전자 돌연변이가 있는 파킨슨 환자에서 GBA의 기질인 글루코실세라마이드(glucosylceramide)의 축적을 막는 글루코실세라마이드 합성효소(synthase) 억제제인 ibiglustat는 2상 단계에 있다. 

특발성 파킨슨병에서는 GBA 활성이 감소돼 있고, GBA 활성과 병적인 알파-시누클레인 축적 사이에는 역의 상관관계가 있으므로, GBA 활성을 증가시키는 약물은 특발성 파킨슨병의 치료제로 적용 가능할 것으로 전망되고 있다. 

LRRK2 
Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) 유전자 돌연변이는 가족성 파킨슨병의 중요한 발병 원인으로 kinase 활성이 증가하면서 신경 퇴행이 유발된다. 일부 LRRK2 돌연변이는 흔하게 발견되는데, G2019S variant는 전 세계적으로 존재하며 북아프리카에서 매우 높게 나타난다. 

LRRK2는 파킨슨병에 관여하는 다양한 핵심 단백질들과의 상호작용을 통해 병리 기전에서 중요한 역할을 한다고 제시된다. 

현재 가설은 LRRK2 돌연변이에 의한 인산화 활성의 증가가 파킨슨병의 원인이 된다고 알려졌다. 뉴런이나 면역세포에서 LRRK2 인산화효소의 활성 증가가 파킨슨병을 유발하는 핵심 요소인지에 대해서는 아직 더 연구가 필요하다. 

LRRK2 인산화효소 억제제인 DNL201의 1상 연구 결과, LRRK2 활성을 억제하는 효과가 확인됐다. DNL201은 중추신경계에도 적절하게 투과하는 것으로 나타났다. 

두 번째 LRRK2 억제제인 NDL151도 1상 임상이 완료됐다. 파킨슨 환자나 LRRK2 돌연변이로 인해 파킨슨병의 발병 위험이 있는 경우 LRRK2 인산화효소 억제제가 효과적인 전략이 될 수 있다. 

LRRK2 인산화효소 활성이 특발성 파킨슨병과도 관련된다고 제시되고 있어 더 많은 환자군에서 유효성이 있을 것으로 기대되고 있다. 

c-Abl 인산화효소
비수용체 티로신 인산화효소(nonreceptor tyrosine kinase)인 c-Abl은 원래 항암제의 타깃으로 알려졌으나, 특발성 파킨슨 환자에서 과도하게 활성화돼 뉴런 세포의 사멸에 중요한 역할을 하는 것으로 제시됐다. 

알파-시누클레인으로 유도된 신경퇴행 동물모델에서 c-Abl을 억제시켰을 때 파킨슨병에 대한 보호 효과가 나타났다. 

c-Abl은 parkin 등 다양한 신호전달 경로를 통해 뉴런의 세포사를 유도하고 알파-시누클레인 인산화를 통해 알파-시누클레인의 응집을 촉진해 뉴런 사멸에 기여한다. c-Abl 억제제로 항암제인 nilotinib(2상), 뇌로의 투과도가 증대된 K0706(2상), FB-101(1상)이 임상 중에 있다.

GLP-1 수용체
최근 파킨슨병의 질병 조절 약물로서 glucagon like peptide-1 (GLP-1) 수용체 효현제의 적용 가능성이 제시됐다. 

파킨슨병에서 GLP-1 수용체 효현제의 주요 작용 기전은 병적인 미세아교세포(microglia)의 활성화를 억제하는 것이다. 

또한 염증성 사이토카인의 분비를 억제하여 성상교세포(astrocyte)가 신경독성을 나타내는 반응성 A1 표현형으로 변환되는 것을 막는 것으로 알려졌다. 

중등도 파킨슨 환자에서 진행된 2상 연구에서 GLP-1 수용체 효현제인 exenatide는 파킨슨 환자의 운동 기능 개선 효과가 입증되면서 3상 임상 단계로 진행되었다. 다른 GLP-1 수용체 효현제로 liraglutide, lixisenatide, NLY01이 2상 단계에 있다.   


결론
신경퇴행성 질환인 파킨슨병과 관련된 위험인자로서 다양한 유전자 돌연변이가 발견되면서 질병 발생 과정에서 중요한 역할을 하는 타깃 분자들이 발견되고 있다. 

최근 알파-시누클레인, 글루코세레브로시다아제, LRRK2, c-Abl, GLP-1 수용체 등의 신규한 타깃에 대한 신약이 개발 중에 있다. 

이러한 후보 물질들은 향후 파킨슨병 환자에서 대규모 임상 연구를 통해 유효성과 안전성이 입증돼야 할 것이다. 머지않은 미래에 파킨슨병의 진행을 늦추고 신경 퇴행을 멈출 수 있는 신규 치료제가 개발되기를 기대해 본다. 

References
Biol Chem 2013,394(7),807-818
Front Mol Neurosci 2019,12,299,1-14
J Parkinsons Dis 2017,7,589-601
Mov Disord 2018,33(5),684-696
Neurochem Int 2018,119,84-96
Sci Transl Med 2019,11,eaba1659

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