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레닌-안지오텐신 시스템 억제제와 COVID-19

치료타겟으로서 조직보호 가능한 ACE2 ‘부각’

2020-07-20 06:00:59 한상인 기자 한상인 기자 hsicam@kpanews.co.kr

고혈압의 병태생리에서 중요한 레닌-안지오텐신 시스템(renin-angiotensin system, RAS)을 억제하는 약물(ACE 억제제, ARB 등)은 고혈압 치료의 근간이 되고 있다. 최근 COVID-19 팬데믹(pandemic)과 관련해, 일각에서는 이러한 RAS 억제제 복용이 SARS-CoV-2의 감염 위험성을 높이고 중증도를 악화시킬 수 있으므로 복용을 중단하도록 권고하면서 논란이 된 바 있다. 이는 SARS-CoV-2 바이러스가 인체 감염 과정에서 심혈관 세포 기능에 중요한 ACE2를 수용체로 사용하기 때문이다. 결론적으로 현재 여러 학회에서는 COVID-19와 관계없이 기존에 복용 중인 ACE 억제제/ARB 제제를 지속적으로 복용하도록 권고하고 있다. 본 고에서는 COVID-19에 대한 ACE2의 작용 기전을 바탕으로 RAS 억제제 복용 이슈에 대한 최근 견해를 소개하고자 한다.  <정리 = 약학정보원 학술정보센터>

레닌-안지오텐신 시스템(RAS)
레닌-안지오텐신 시스템(RAS)은 혈압이나 혈중 나트륨, 칼륨 농도에 대한 피드백으로서 작동함으로써 혈장 나트륨 농도, 체액, 혈압을 조절하는 기능을 한다. 

신장에서 레닌(renin)을 분비하면, 레닌은 안지오텐시노겐(angiotensinogen)을 안지오텐신 I(angiotensin I, Ang I)으로 대사한다. 

신장과 폐에서 분비되는 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE)는 Ang I을 Ang II로 변환시킨다. 


Ang II는 혈관 수축 등의 심혈관계 반응을 유도하며, 알도스테론(aldosterone)과 항이뇨호르몬(antidiuretic hormone, ADH) 생성을 자극하여 나트륨 및 수분 재흡수를 통해 체액량과 혈압을 증가한다. 

RAS를 억제하는 ACE 억제제(ACE inhibitor)와 Ang II 수용체 차단제(angiotension II receptor blocker, ARB)는 고혈압 치료제로서 중심적인 역할을 담당하는 약물이다. 

안지오텐신 전환효소 2(ACE2)
ACE의 동족체(homolog) 중 하나인 ACE2는 주로 Ang II를 분해해 불활성화시킴으로써 Ang II에 의한 혈관 수축, 염분 저류, 섬유증 유발 반응을 약화시킨다. 

동시에 Ang II가 분해돼 생성된 Ang1-7는 MAS 수용체를 활성화시켜(ACE2/Ang1-7/Mas 수용체 경로) 혈관 이완, 항산화, 항염 활성을 나타낸다.

 ACE2는 또한 Ang I을 분해하여 Ang1-9를 생성해 RAS 활성화 반응을 상쇄한다. 최근 ACE2는 COVID-19의 원인인 SARS-CoV-2가 인체 침입 시 수용체로서 관여한다는 사실이 밝혀지면서 큰 관심을 받고 있다. 

ACE2는 심장과 폐 조직에 높게 발현되며 혈관, 심장, 신장, 간, 장관, 중추신경계, 호흡기 등 다양한 조직에서 발현된다. 


SARS-CoV-2가 ACE2를 수용체로 체내에 침투하므로, COVID-19 환자는 ACE2 발현이 높은 조직인 폐와 심장 질환에 특히 유의해야 하며, 고혈압 환자의 경우 사망률이 더 높은 것으로 알려져 있다. 

ACE2는 세포막에 결합된 상태가 대부분이며, 이외에도 수용성 형태의 ACE2 (soluble ACE2, sACE2)가 낮은 농도로 혈액을 순환하고 있다. 

혈장에 수용성인 sACE2가 증가하면 바이러스의 스파이크 단백질과 결합해 중화함으로써 막 ACE2를 통한 바이러스의 세포 진입을 억제할 수 있다. 

최근 유전자재조합으로 제작된 sACE2를 SARS-CoV-2 바이러스 불활성화제로서 활용하는 연구가 진행되고 있다. 

COVID-19에서 RAS 억제제 사용에 대한 논란
최근 COVID-19에서 RAS 억제제 복용에 대해 상반된 견해가 제시되면서 논란이 됐었다. 

RAS 억제제는 SARS-CoV-2 감염 시 수용체로 사용되는 ACE2의 발현을 증가시켜, 바이러스 감염 위험성을 높이므로 COVID-19 위험 환자에서 RAS 억제제 복용을 중단해야 한다는 가설이 제기된 바 있다(가설 1). 

반면 COVID-19에서 RAS 억제제 복용은 염증 및 섬유화에 관여하는 Ang II를 억제하면서 동시에 ACE2의 Ang1-7 생성을 증가시켜 항염 작용에 관여하는 Mas 수용체를 활성화시키므로, COVID-19로 인한 조직 손상을 예방하므로 긍정적이라는 가설이 있다(가설 2).


가설 1: COVID-19에서 RAS 억제제의 위해성
ACE2와 SARS-CoV-2의 상호작용은 바이러스의 감염 가능성을 증가시키므로, ACE2 수용체의 발현이나 활성을 증가시키는 약물의 사용은 COVID-19 감염 위험을 증가시킬 가능성이 있다. 

RAS 억제제는 ACE를 저해하여 Ang I 농도를 감소시키는데, 이는 이론적으로 음성 되먹임 고리(negative feedback loop)를 통해 ACE2 수용체 발현을 증가시킬 수 있다. ACE2 증가로 인한 SARS-CoV-2 결합 부위 증가는 바이러스 감염 위험성과 질병의 심각도를 악화시킨다는 가설이다. 

실제로 일부 연구에서 COVID-19 의심 환자의 SARS-CoV-2 감염 위험을 예방하기 위해 ACE 억제제와 ARB 복용을 중단하도록 권고한 사례가 있었다. 한 연구진은 ACE 억제제/ARB가 COVID-19의 임상 경과를 악화시키는 잠재적 위험 인자이므로, 대체제로서 칼슘채널 차단제 복용을 제안하기도 했다. 

그러나 사람에서 RAS 억제제 투여가 ACE2 발현을 증가시킴으로써 SARS-CoV-2의 감염 위험성, COVID-19의 중증도를 증가시킨다는 사실을 뒷받침하는 근거가 불충분해 이들 간 관련성이 아직 명확하게 입증되지 않았다는 것이 전반적인 견해이다. 


가설 2: COVID-19에서 RAS 억제제의 유익성
Ang II는 주로 폐 염증, 섬유화, 부종을 매개하는 제1형 안지오텐신 II 수용체(AT1R)를 활성화한다. COVID-19 환자의 순환 중 Ang II 증가와 조직의 ACE2 감소와 같은 전신적인 RAS 불균형이 다기관 손상을 촉진할 수 있음이 제시된 바 있다. 

SARS-CoV-2 바이러스 입자가 ACE2에 결합하여 엔도시토시스(endocytosis)를 통해 세포 내부로 이동하면 세포 표면에 존재하는 ACE2의 함량이 감소할 수 있다. 따라서 COVID-19에서 ACE2 감소는 Ang II를 축적시켜 섬유화, 비대, 활성산소종 증가, 혈관수축, 염증반응을 촉진할 수 있다. 

또한 ACE2는 Ang II를 낮추는 작용과 더불어 Ang1-7을 증가시키는데, Ang1-7은 Mas 수용체(MasR)에 결합해 혈관 이완, 항산화, 항염 작용을 통한 조직 보호와 회복에 관여한다. 

따라서 SARS-CoV-2 감염으로 인한 ACE2 감소는 Ang1-7를 감소시켜 조직 보호 기전에 문제가 발생해, COVID-19의 합병증인 다발성 조직 손상 위험성을 더 높아지게 할 수 있다. 

이러한 상황에서 RAS 억제제는 과도한 Ang II 활성으로 인한 폐, 심장 등의 조직 손상을 억제하는 유익성을 가지므로 COVID-19 환자에서 RAS 억제제 투여가 유익하다는 가설이다. 


특히 RAS 억제제 복용이 필요한 심혈관 질환자의 경우 COVID-19로 인한 심장 손상 등 위험도가 더 높아진다. 

따라서 신장과 심근 보호 작용에 대한 임상적 이익이 있음이 입증된 RAS 억제제의 복용을 중단하는 경우 위험성이 더 커질 수 있다. 실제로 불안정한 임상 상태에 있는 환자에서 RAS 억제제 복용 중단 후 COVID-19와 관련된 심근 손상 위험도가 더 증가하는 것으로 나타났다. COVID-19 환자에서는 ACE2가 억제됨으로써 RAS가 활성화될 수 있어 이러한 위험도에 대한 고려가 더 필요하다. 

최근 보고된 연구 결과들도 COVID-19에서 RAS 억제제 투약을 지속해야 한다는 의견을 뒷받침하고 있다. 

362명의 고혈압 환자에서 ACE 억제제/ARB 사용이 COVID-19의 심각도나 사망률과 관련성이 없다는 근거가 제시됐다. 

또한 1,128명의 고혈압을 동반한 COVID-19 환자에서 ACE 억제제/ARB 사용이 미사용자 대비 모든 원인으로 인한 사망률 위험을 더 낮추는 것으로 나타났다. 국내 코로나 확진 환자(5,179명)에 대한 연구에서도 RAS 억제제 복용이 COVID-19 환자의 사망률에 영향을 주지 않았다. 

또한 다른 항고혈압제 대비 ACE 억제제/ARB가 SARS-CoV-2 감염 위험을 증가시키지 않으면서, 고혈압을 동반한 COVID-19 환자의 염증 지표(C-reactive protein, procalcitonin) 수준을 낮추는데 더 효과적인 것으로 나타났다. 

실제로 COVID-19 환자에서 ACE 억제제, ARB, 미네랄코르티코이드 수용체 차단제(MRA) 투여가 혈청 ACE2 농도에 영향을 미치지 않는다는 임상 결과가 제시돼, RAS 억제제가 혈장 ACE2 농도 증가를 통해 COVID-19 감염 가능성을 증가시키지 않음을 뒷받침했다. 

결론 
상기의 상반된 논란에 대해 관련 국제 학회(HFSA, ACC, AHA, ESC Hypertension Council)에서는 COVID-19와 관련해 ACE 억제제/ARB 투여 중단을 뒷받침하는 충분한 근거가 아직 불충분하므로, 기존에 이 약제를 투여하던 환자는 투약을 중단하지 않도록 권고하고 나섰다. 대한고혈압학회에서도 아직 임상적 근거가 부족하므로 ACE 억제제, ARB를 다른 계열 약제로 교체할 필요가 없으며, 고혈압 약제 사용의 이익이 중단, 변경에 의한 위험성을 상회하므로 지속적으로 복용하도록 안내한 바 있다. 

앞으로 추가적인 임상 데이터들이 축적돼야 하겠지만, 아직 불완전한 이론상의 염려로 인해 확증된 약물 요법을 중단하는 것은 의도치 않은 결과를 발생시킬 수 있다. 향후 COVID-19에서 RAS 억제제의 영향에 대한 새로운 근거가 지속적으로 발표되는 경우 이러한 견해도 달라질 수 있으므로, 관련 논의에 지속적인 관심을 갖는 것이 필요할 것이다. 

이와 관련하여 COVID-19 환자에서 임상적 예후와 반응을 개선하기 위한 치료 타겟으로서 조직 손상에 보호 효과를 나타낼 수 있는 ACE2가 부각되고 있다. SARS-CoV를 감염시킨 동물 모델에서 ARB 사용이나 재조합 ACE2 단백질을 투여하는 경우 ACE2 결핍으로 인한 폐 손상으로부터 보호 효과가 나타났다. 

일례로 H5N1 인플루엔자에 감염된 마우스에 ARB인 losartan 투여 시 폐부종 및 호중구 침윤을 감소시키고 생존을 유의하게 증가시켰다. 이러한 결과를 바탕으로 COVID-19 환자에 재조합 인간 ACE2 혹은 losartan의 유효성에 대한 임상 연구가 진행 중에 있다. 

References
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https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.00078, 
https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30153-3

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