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고혈압 치료제로서 잠재적 가능성을 갖는 신규 약물군

안지오텐신-네프릴리신 이중 억제제 등, 한계 극복은 과제

2020-07-27 06:00:50 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

다양한 병태생리학적 발병 기전을 표적으로 하는 고혈압 약제의 사용에도 효과적으로 혈압이 조절되지 않는 경우가 있다. 고혈압은 여러 인자들의 복잡한 상호작용을 통해 발병하므로, 고혈압 약제의 작용 기전에 반대되는 조절 기전이 작동해 혈압 저하 효과가 불충분하게 나타날 수 있기 때문이다. 이와 같이 기존 약제의 효과가 제한적인 경우 적용 가능한 새로운 타깃을 겨냥한 신규 약물의 개발이 필요하다. 현재 기존 고혈압 치료제의 확고한 시장 점유와 비용 효과성 등으로 다른 질병군과 비교해 고혈압의 신약 개발은 활발하지 않은 상황이다. 최근 혈압 저하 효과를 갖는 새로운 계열의 약물이 고혈압과 관련된 심부전이나 당뇨병성 신질환 치료제로 개발 중에 있다. 이러한 고혈압 치료제로서 잠재적인 가능성이 제시되고 있는 안지오텐신 수용체-네프릴리신 이중 억제제, 용해성 구아닐산 사이클레이즈 자극제, 비스테로이드성 디히드로피리딘 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, SGLT2 억제제에 대해 살펴보고자 한다.

안지오텐신 수용체-네프릴리신 이중 억제제
네프릴리신(Neprilysin, NEP)은 여러 기관에서 심방나트륨이뇨펩티드(atrial natriuretic peptide, ANP), 뇌나트륨이뇨펩티드(brain natriuretic peptide, BNP) 등을 가수분해하는 효소다. NEP의 작용을 억제하는 NEP 억제제는 내인성 ANP를 증가시키고 혈관작용 펩티드의 분해를 억제해 혈관 이완, 이뇨, 나트륨 배설 증가, 교감신경 긴장도 감소, 알도스테론 감소 작용이 있다. 

NEP 억제제는 작용기전 상 레닌-안지오텐신 시스템(renin angiotensin system, RAS) 억제제와 병합하는 경우 약효를 극대화할 수 있다.

NEP와 안지오텐신 전환효소(angiotensin-converting enzyme, ACE)를 동시에 억제하는 이중 억제제로 omapatrilat이 있다. NEP 억제를 통한 나트륨 배설, 혈관 이완 작용과, ACE 억제를 통한 RAS 억제로 효과적으로 혈압을 강하시킬 수 있다. 

그러나 ACE와 NEP 모두 브래디키닌(bradykinin)을 대사하기 때문에 이 조합은 혈관 부종의 위험성을 증가시키는 안전성 문제로 승인되지 않았다. 이에 따라 ACE 대비 브래디키닌 대사 영향이 적은 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker, ARB)를 배합해 혈관부종 위험성을 감소시킨 안지오텐신 수용체-네프릴리신 이중 억제제(dual ARNi)가 개발됐다.
 
안지오텐신 수용체-네프릴리신 이중 억제제인 LCZ696(sacubitril/valsartan)은 ARB인 valsartan, NEP 억제제로서 전구약물(prodrug)인 sacubitril로 구성돼 있다. 

Sacubitril/valsartan은 좌심실 수축기능이 저하된 만성 신부전(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)에 승인된 바 있다. 

LCZ696 투여는 각 약물의 단독 투여 대비 용량-의존적으로 혈압을 감소시켜 상가 작용을 확인할 수 있었으며 내약성이 좋은 편으로 혈관부종 위험이 크게 감소했다. 

고혈압 환자 3816명 대상의 메타분석에서 LCZ696의 최고 용량은 ARB인 valsartan이나 olmesartan 단독 투여 대비 활동혈압(ambulatory BP) 감소에 더 효과적이었으며 ARB 대비 부작용 발현율에 차이가 없었다. 향후 잠재적인 고혈압 치료제로서 안지오텐신 수용체-네프릴리신 이중 억제제 계열의 개발 가능성을 기대해 볼 수 있을 것으로 보인다. 


용해성 구아닐산 사이클레이즈(sGC) 자극제
Vericiguat은 용해성 구아닐산 사이클레이즈(soluble guanylate cyclase, sGC) 자극제로 산화질소(NO)-sGC-cGMP 경로를 타깃으로 한다. 

최초의 sGC 자극제인 riociguat은 폐동맥 고혈압과 만성 혈전색전성 폐고혈압에 승인된 약물이다. Vericiguat은 riociguat을 약동학적으로 최적화해 1일 1회 투여하며 심부전 환자에 대해 평가 중에 있다. 

정상적인 상태에서 NO는 sGC를 자극함으로써 cGMP 생성을 증가시키며 cGMP는 단백질 인산화효소(protein kinase G, PKG)를 활성화시켜 혈관을 이완시킨다. 

Vericiguat은 직접적으로 sGC를 활성화시키므로 NO가 없는 상황에서도 sGC를 활성화시켜 cGMP를 생성한다. 따라서 vericiguat은 산화성 스트레스와 같은 병리적 자극으로 인해 NO에 반응하지 않는 sGC를 재활성화 시킬 수 있으며 NO와 함께 적용 시 상승효과를 나타낼 수 있다. 

래트 모델에서 sGC 자극제(주로 riociguat)의 혈압 저하 효과 및 고혈압으로 인한 심장, 신장 손상 억제 효과가 입증됐다. 사람에서 혈압 저하 효과는 심부전 환자에서 진행된 제2상, 3상 임상 연구에서 유추할 수 있는데 정상 환자에서 sGC 자극제 경구 투여 시, 급성기 및 투여 21일에 혈압 강하가 있었으나 대부분 고혈압을 가진 심부전 환자에서는 유효한 혈압 변화가 나타나지 않았다. 

이 연구는 vericiguat의 혈압강하를 측정하기 위한 임상 디자인이 아니며 기저 혈압이 이미 130/80 mmHg 이하로, 항고혈압 효과를 평가하는 데에는 한계가 있다. 이러한 임상 데이터는 혈압 강하제로서 sGC 자극제 계열의 잠재적 가능성을 제시하고 있으나, 특정 약제의 고혈압 환자 임상을 통한 유효성 평가가 필요할 것이다.


비스테로이드성 디히드로피리딘 기반 MRA
Spironolactone, eplerenone은 스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 차단제(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)로 미네랄코르티코이드 수용체(MR) 차단은 저항성 고혈압 환자에서 혈압을 낮추는 데 효과적인 전략 중 하나다.
 
Eplerenone은 단시간 작용 MRA로 spironolactone 대비해 덜 강력하나 MR에 대한 선택성은 더 높다. 이 약물은 프로게스테론이나 안드로겐 수용체를 방해하지 않으므로 spironolactone의 성기능 관련 부작용을 유발하지 않는다. 

이에 따라 비스테로이드성 디히드로피리딘 기반(nonsteroidal dihydropyridine-based) 3세대, 4세대 MRA가 개발됐으며 이 계열의 첫 번째 약물은 finerenone (BAY 94-8862)이다. 이 약제는 MR에 매우 선택적으로 스테로이드성 MRA 대비 심장 및 신장 보호 효과가 뛰어난 것으로 나타났다. 

초기에는 심부전 치료제로 개발됐으며 특정 제2형 당뇨병 환자에 15~20 mg 투여 시 SBP를 5 mmHg까지 감소시켰다. 다른 비스테로이드성 MRA인 esaxerenone, apararenone은 고혈압과 당뇨병성 신장병증 치료제로 개발 중이다. Esaxerenone은 2019년 일본에서 고혈압 치료제로 시판 승인됐다. 

비스테로이드성 MRA는 저항성 고혈압 치료에 유용할 수 있으나 알도스테론 생성, 초기 신장 기능, 탈수, 동반질환(당뇨병), 병용약물에 따라 1세대 스테로이드성 MRA와 유사한 전해질 이상, 저혈압, 신기능 부전, 심각한 저알도스테론증이 나타날 수 있다. 

중추 작용 아미노펩티다아제 A (APA) 저해제
뇌에서도 심혈관 기능과 체액의 항상성을 조절하는 기능을 갖는 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)이 존재하며 안지오텐신 III(angiotensin III)가 뇌 RAS의 주요 펩타이드로서 혈압을 조절한다. 뇌 아미노펩티다아제 A (aminopeptidase A, APA)는 안지오텐신 II로부터 안지오텐신 III을 생성한다. 

APA 억제제인 EC33 ((S)-3-amino-4-mercapto-butyl sulfonic acid)는 뇌혈관장벽(blood brain barrier, BBB)을 통과하지 못하므로 이황화 결합으로 연결된 이량체 형태의 전구약물(firabastat)이 개발됐다. 경구 투여된 firabastat는 BBB를 통과한 후 뇌 환원효소(brain reductase)에 의해 두 분자의 활성분자로 변환된 후, 뇌의 APA 활성을 억제하여 안지오텐신 III 생성을 차단한다. 

Firabastat는 교감신경 긴장도 저하 및 혈관 저항성 감소, 항이뇨호르몬 분비 감소를 통한 세포외 체액 감소, 압력반사 기능(baroreflex function) 개선을 통해 혈압 저하 효과를 나타낸다. 

제2A상 개념증명 임상에서 firabastat는 4주 후 일차성 고혈압 환자에서 대조군 대비 주간 활동 수축기 혈압(ambulatory daytime SBP)을 약 3 mmHg, 진료실 측정 수축기 혈압(office SBP)을 약 5 mmHg까지 감소시켰으나 표본 크기가 작아 통계적으로 유의하지는 않았다. 심박수 및 혈장/소변 중 호르몬 농도에는 영향을 주지 않는 것으로 나타나, 전형적인 순환 호르몬 경로와는 다른 기전으로 혈압을 저하시키는 것으로 보인다.  

제2상 임상에서 256명의 과체중이나 비만인 고혈압 환자에 firabastat를 8주 투여했을 때 firabastat 단독 투여군의 85%에서 진료실 자동 혈압(automated office SBP/DBP)을 9.5/4.2 mmHg까지 감소했다. 가장 빈번한 이상 사례는 두통과 피부 반응(3%)이었다. 이 임상은 대조군이나 활성대조군이 없고 맹검이 되지 않아 결과 해석에 제한점이 있어 추가 연구가 필요하다.   

엔도텔린 수용체 차단제(ERA)
엔도텔린(endothelin, ET) 시스템에서는 3종의 펩타이드(ET-1, ET-2, ET-3)가 2종 수용체(ETA, ETB)를 활성화시키며, 이 중 ET-1이 혈관 수축과 심장 비대, 염증, 심혈관 질환의 발달과 진행에 관여한다. 

엔도텔린 수용체 차단제(endothelin receptor antagonist, ERA)는 폐동맥 고혈압 치료제로 개발됐으며 새로운 적응증으로 저항성 고혈압과 만성 신장 질환 치료제로 개발됐다. 

최초의 이중 작용 ETA/ETB 수용체 차단제인 bosentan(2000 mg)은 enalapril 수준으로 중등도 고혈압 환자의 이완기 혈압을 감소시켰으며 이로써 고혈압의 병태생리에 엔도텔린 시스템이 관여함이 확인됐다. 

Bosentan은 체액 저류, 간 손상 등의 안전성, 내약성 문제로 고용량 투약이 제한되면서 폐동맥 고혈압 치료제로 개발됐다. 

좀 더 선택적인 ETA 수용체 차단제인 darusentan은 중등도 본태성 고혈압 환자에서 용량-의존적인 혈압 강하 효과를 나타냈으나 부작용(두통, 체액저류)도 용량-의존적으로 증가했다. 2건의 임상에서 저항성 고혈압에 대한 darusentan의 유효성이 평가된 바 있으나, 안전성, 유효성 문제로 개발이 중단됐다. 

다양한 ERA를 평가한 메타분석(4898명 고혈압 환자 대상) 결과, 24시간 활동 SBP/DBP를 유의하게 줄였으나 대조군 대비 이상반응은 더 심한 것으로 나타났다. 다른 메타분석에서 제시된 주요 부작용은 간 손상, 말초부종, 빈혈이 있다.  

Macitentan의 활성 대사체인 aprocitentan은 이중 작용 ERA로 폐동맥 고혈압 치료제로 승인됐다. 고혈압에 대한 제 2상 임상에서 긍정적인 결과를 얻었으며 저항성 고혈압 환자에서 3상 단계에 있다. 


나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제
나트륨-포도당 공동수송체 2(sodium-glucose transporter 2, SGLT2) 억제제는 주로 소변을 통한 포도당의 제거를 촉진하는 경구 혈당강하제로 empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozine 등이 있다. 

SGLT2 억제제는 주요 심혈관 사건을 감소시키며 특히 제2형 당뇨병 환자의 심부전 위험을 낮춘다. SGLT2 억제제는 기존에 죽상경화성 심혈관 질환이 있는 환자의 주요 죽상경화성 심혈관 사건을 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 작용제(glucagon-like peptide-1-receptor agonist)와 유사한 정도로 감소시켰으며 심부전 입원 및 신장 질환 예방에 대해서는 더 효과적이었다. 

SGLT2 억제제에 대한 메타분석에서 투여 용량에 관계없이 24시간 활동 SBP/DBP를 3.62/1.70 mmHg까지 감소시켰다. 이러한 혈압 강하 효과는 저용량 hydrochlorothiazide (HCTZ)와 유사했으며 SGLT2 억제제의 심혈관계 효과는 제2형 당뇨병과 고혈압 등 심부전 위험이 증가하는 환자군에 유용할 것으로 제시되고 있다.

결론
몇몇 새로운 약물 계열들이 고혈압과 병태생리학적으로 관련성이 있는 당뇨병성 신장 질환과 심부전 치료제로서 잠재적 가능성을 보여주고 있다. 

이러한 신규 작용기전을 타겟으로 하는 고혈압 치료제의 유효성과 안전성의 입증에는 상당한 기간이 소요될 것으로 예상된다. 

따라서 새로운 계열의 고혈압 신약이 개발되기 전까지는 현재 사용 가능한 약물을 개별화해 최적의 맞춤형 약료를 제공하고, 병용 투여의 편이성을 개선할 수 있는 복합제 등을 통해 복약 순응도를 개선하는 노력이 필요할 것이다.  

References
Am J Cardiol 2017,120[suppl],S48-D52
Basic Clin Pharmacol 2018,122,9-18
Circulation 2016,134(10),752-772
Hypertension 2019,74,1075-1083
J Clin Med 2020,9,824

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