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암 위험인자로서의 비만

사망률 결정하는 중요한 결정인자 가운데 하나

2020-08-10 06:00:55 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

비만은 인체 여러 부위의 암 발생과 관련성이 있는 위험인자 중 하나로, 암의 재발과 더불어 암으로 인한 사망을 높이는데 기여한다. 국제암연구소(IARC) 발표에 따르면 비만은 13종의 암에서 위험인자로 작용한다고 제시됐으며, 이러한 연결고리를 파악하기 위한 비만의 암 발병 기전 연구가 지속되고 있다. 비만은 에너지 항상성을 교란시킴으로써 아디포카인(adipokine) 수준의 변화와 염증 반응을 유발하며, 인슐린 신호전달, 지질 조절 이상 등을 통해 암 유발을 촉진시키는 것으로 알려졌다. 이러한 관점에서 비만을 관리함으로써 암 발생 위험을 낮출 수 있는지에 대한 연구들도 진행됐다. 단순히 음식 섭취를 줄이는 체중 조절보다는 근육 운동을 병행해 인슐린 저항성을 개선하는 것이 암 예방에 효과적인 것으로 보고 있다. 본 고에서는 암의 조절 가능한 위험인자로서 비만에 대해서 소개하고자 한다. [정리=약학정보원 학술정보센터]

비만과 암의 상관성
2015년 OECD 발표에 따르면 34개국에서 50% 이상의 성인이 과체중(body mass index (BMI) ≥25 kg/㎡)이거나 비만(BMI ≥ 30 kg/㎡)으로 나타났다. 비만 인구의 증가 추세를 고려할 때 향후 비만과 관련된 암 발병은 지속적으로 증가할 것으로 예측되고 있다.
 
2012년 기준 전 세계 암 발생 중 54만4300건(전 세계 모든 암의 3.9%에 해당)이 과체중과 관련된 것으로 예측됐다. 성별로는 남성(17만5800건)보다 여성(36만8500건)에서 두 배 이상 더 높았다. 

이 중 여성에서는 유방암, 자궁내막암, 대장암 순으로, 남성에서는 간암, 대장암, 신장암의 순서로 높게 나타나 성별에 따라 비만에 의해 영향을 받는 암종에 차이가 있었다. 

2016년 WHO 산하 국제암연구소(International Agency for Research on Cancer, IARC)에서는 비만이나 과체중이 13개 인체 부위의 암(대장암, 식도암, 신장암, 폐경 후 유방암, 자궁내막암, 다발성 골수종, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 수막종, 담낭암, 간암, 위암) 발생과 관련됨을 발표한 바 있다. 

특히 식도암이나 자궁내막암의 경우, 비만이나 과체중 시 정상 대비 3배 이상의 위험도를 나타내며 높은 상관성을 보였다. 진행된 전립선암, 남성 유방암, 미만성 거대 B세포 림프종의 경우, 아직 비만 및 과체중과 암 발생 간 상호관련성에 대한 근거가 제한적인 것으로 제시됐다.



비만의 암 유발 기전
비만은 지방세포의 염증반응, 인슐린 저항성 증가, 호르몬 분비 이상을 촉발시킴으로써 암 발생에 관여하는 것으로 알려져 있으나 아직 그 기전이 명확하게 밝혀지지는 않았다. 

최근 암에서 과체중(지방), 인슐린 저항성, 아디포카인의 세 요소 간 관련성을 설명하는 기전으로, 고인슐린혈증/인슐린 저항성, 인슐린-유사 성장인자-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1) 신호전달 이상, 성호르몬 신호전달 문제, 만성 저등급 염증 및 산화성 스트레스, 아디포카인 변경, 이소성 지방 축적에서 발생한 인자, 미세 환경 및 세포 변화, 일주기 리듬 및 식이 영양 장애, 장 미생물 변화 등 다양한 인자들이 제시되고 있다. 

이 중 가장 대표적으로 언급되는 이론은 호르몬 불균형 및 염증 반응과 관련한 이론으로, 이러한 환경 변화가 암 발생에 관여하는 신호전달 경로에 영향을 줄 수 있다.  


호르몬 불균형
비대한 지방 조직은 아디포카인과 다른 호르몬을 유리하는 독립적인 활성 내분비 기관으로서 작용하며, 호르몬 불균형은 세포 성장을 촉진하는 과정에 관여한다. 비만은 고인슐린혈증을 포함한 일반적인 호르몬 불균형과 인슐린-유사 성장인자, 성호르몬의 증가를 유발하는 것으로 제시됐다. 

체중과 폐경 후 호르몬 수용체 양성 유방암 발병 간 역학 관계에서 에스트라디올(estradiol), 테스토스테론(testosterone), DHEA의 증가, 성호르몬 결합 글로불린(sex hormone-binding globulin, SHBG)의 감소는 유방암 위험을 높이는 것으로 나타났다. 

특히 여성의 경우 비만과 부인암(자궁내막, 폐경 후 유방, 난소암)의 관련성은 암의 병태 생리에서 여성호르몬의 역할을 암시한다고 볼 수 있다. 또한 비만은 인슐린 저항성(insulin resistance)을 유발해, 호르몬 수용체 양성 유방암의 위험성을 증가시키는 인슐린/인슐린 유사 성장인자의 수준을 증가시킨다. 

비만은 과증식된 지방 조직에서 분비되는 사이토카인(adipokine)인 렙틴(leptin)을 증가시키며, 아디포넥틴(adiponectin) 감소를 유발한다. 

이는 염증 매개체(TNF-α, IL-1, IL-6, PGE2) 수준을 변경시켜 유방암 관련 신호전달 경로와 아로마타아제(aromatase) 발현을 유도한다. 이러한 변화는 호르몬 수용체 양성 유방암의 위험성 증가와 더불어 비만인 유방암 생존자에서 나쁜 예후와 관련성이 있다.


염증 반응
비만은 아직 염증의 임상 증상이 나타나지 않는 저등급의 만성 염증 상태와 관련성이 깊다. 

인슐린 저항성이나 대사 증후군에서는 렙틴, IL-6, TNF 등 염증 관련 지표의 혈중 농도가 더 높으며, 이 중 많은 인자들이 암 성장을 촉진할 수 있다. 

만성 염증은 비만과 별개로 보더라도 암 발생 및 진행에서 독립적인 역할을 하는 핵심적인 병태생리학적 요소이다. 실제로 많은 경우 감염이나 만성 자극이 발생한 부위나 염증 부위에서 암이 발생한다. 

비만은 저등급의 만성 염증을 촉진하는 중요한 인자의 하나이지만, 아직까지 만성 염증이 비만의 발생과 관련된다는 근거에 대해서는 추가적인 연구가 필요한 상황이다.
 
체중 감량과 암 위험 감소의 관련성 
과체중이나 비만은 암 발생 위험을 증가시키므로, 식이 및 생활습관 조절은 이러한 위험성을 낮출 수 있을 것이라 유추할 수 있다. 

이러한 맥락에서 비만은 암의 조절 가능한 대표적인 위험인자 중 하나로 여겨지고 있다. 연구 결과 체중이 원래보다 증가하는 경우 식도선암, 대장암(특히 남성), 췌장암, 간암, 담낭암(특히 여성), 신장암, 폐경 후 유방암, 자궁내막암, 난소암, 진행된 전립선암 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 

그러나 최근 메타분석에서 성인의 체중 증가 시 전립선암, 대장암(여성), 췌장암, 갑상선암, 유방암(폐경 전 및 폐경 후 호르몬 대체요법 시행자) 위험과 상관관계가 없다는 결과가 제시되기도 했다. 

아직까지 상반된 결과가 존재하지만, 암 예방 측면을 고려해 체중 과다인 경우 체중 증가를 피해야 한다는 것이 전반적인 의견이다. 

그렇다면 반대로 체중 감량이 실제로 암 발생 위험을 감소시킬 수 있을까? 결론적으로 암 예방에서 체중 감량의 역할에 대해서는 아직 더 연구가 필요하다는 관점이 대부분이다. 

현재 몇몇 연구 결과에서 체중 감량과 암 사망률의 관련성에 대한 연구 결과를 제시하고 있으나, 시험 디자인 상 연구집단, 표본크기, 연구기간 등의 이질성으로 연구 해석에 한계가 있는 것으로 제시됐기 때문이다. 

비만과 암 위험성에 대한 역설적 상관관계
임상 연구에서 심부전이나 고혈압 등을 동반한 과체중/비만환자에서 예후가 더 좋은 현상을 ‘비만 역설(obesity paradox)’이라고 한다. 

이러한 ‘비만 역설’은 주로 심혈관, 신장, 폐, 패혈증, 대사 연구에서 분석되며 암 연구에서는 많이 나타나지는 않는 편이다. 

그러나 최근 역학 연구에서 비만이 특정 유형의 암 발생 및 사망률 측면에서 보호 인자로 작용한다는 사실이 제시됐다. 

비만은 폐경 전 유방암, 비소세포폐암, 두경부암의 위험성 감소와 관련해 보호인자로 작용하며, 비소세포폐암, 신세포암, 전이성 대장암에서 생존 증가와 관련된다고 발표됐다. 

암 환자에서 ‘비만 역설’이 발생하는 것은 연구방법론 상 쟁점과 생물학적 기전들로 설명되고 있으나 아직 정확한 기전에 대해서는 연구가 필요하다. 

예를 들어 일반적인 비만도(adiposity)의 척도로 사용하는 BMI는 내장지방 발생률을 정확히 반영하지 못하는 한계가 있다. 

또한 교란요인(confounding)의 부적절한 고려 등 연구 상의 한계점과 연령, 흡연, 신체 활동 등 교란인자 보정에 대한 방법적인 이슈 등이 있다. 

비만과 흡연 관련 암(비소세포폐암, 편평세포 식도 및 방광암) 사이에는 역의 상관관계, 즉 비만 역설 관계가 나타난다. 즉 흡연은 체중 감소와 관련되고, 흡연은 암의 위험인자로 작용하기 때문이다. 

암으로 인한 악액질(cachexia) 때문에 진단 시 BMI와 관련된 체중 감소가 있는 경우 BMI와 암의 위험성 간에 역의 관련성이 나타날 수 있다. 비만 역설이 발생하는 생물학적 기전으로 비만에서 인체 조성 및 비만도의 차이, 비만에서 암의 공격성 저하 등이 제시된 바 있다. 

또한 비만인 환자에서 암 치료 시 항암제 반응이 더 좋게 나타나는, 일종의 비만 역설이 나타나기도 한다. 

비만에서는 programmed death 1(PD-1)/PD-ligand 1(PDL-1) 차단제의 항암 효과가 증가하는 것으로 나타났는데, 이는 비만으로 발생한 면역 이상으로 발생한 암을 억제하는 작용 때문이다. 

따라서 비만에서 특이적으로 활성화되는 신호전달 경로를 직접적인 억제하는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 비만에서 더 효과적일 수 있다. 

결론
전 세계적인 비만 인구의 증가는 우리 미래가 직면한 가장 큰 도전 중 하나이다. 

비만이 다양한 형태의 암 위험성을 증가시킨다는 신빙성 있는 증거들이 제시되고 있으며, 비만이 유발하는 호르몬 불균형과 만성 저등급 염증 과정이 관여하는 것으로 보고 있다. 

그러나 암 발병은 다요인적인 과정으로 단순히 비만이 직접적으로 암을 발생시킨다고 단정할 수는 없으나, 식이와 생활 습관 조절은 특정 암에 대한 위험도를 낮출 수 있다는 가능성이 제시되고 있다. 

아직 이러한 결론 도출에는 추가 연구가 필요하나, 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO)에서 강조하는 바와 같이 비만은 암의 사망률을 결정하는 중요한 결정 인자 중의 하나이다. 

따라서 암뿐 아니라 전반적인 건강 유지를 위해 식이요법, 생활습관 변경 등을 통해 적정 체중(지방) 수준을 유지하는 것이 필요할 것이다. 

더불어 비만에서 암을 유발하는 특이적인 신호전달 경로를 타겟으로 하는 신규한 치료제가 개발되길 기대해 본다. 

References
Cancers 2019,11,62
CA-A Cancer Journal for Clinicians 2019,69,88?112
Clinical Chemistry 2018,64,1154?162
International Journal of Surgery Oncology 2019,4,e77
Lancet Oncology 2015,16(1),36?46
Metabolism Clinical and Experimental 2019,92,121-135
Nature Medicine 2019,25,141?151
Nature Reviews Cancer 2011,11,886?895
National Cancer Institute (NCI), accessed at https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/obesity/overweight-cancers-infographic

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