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VEGF 신생혈관 형성 유도물질

연령관련황반변성, 75세 이후 가파른 증가…원인불명

2020-09-14 05:50:55 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

당뇨망막변증의 발병기전
3. 신생혈관형성(Angiogenesis)의 기전
신생혈관형성은 기존의 모세혈관으로부터 새로운 모세혈관이 발아되어 형성되는 것을 말한다. 망막모세혈관의 폐쇄로 저산소증이 발생하면 유리체내 혈관내피세포성장인자 등의 증가로 신생혈관 형성이 자극된다. 

형성된 신생혈관은 투과성이 높고 쉽게 손상되기 때문에 혈액성분들이 쉽게 누출된다. 결국에는 섬유아세포(fibroblast), 교세포(glial cell), 세포의 기질(matrix)로 이루어진 결체조직이 신생혈관막을 형성하여 망막을 견인하고 파괴하게 된다.

현재까지 밝혀진 망막색소상피 및 다른 안 조직에서 분비되는 혈관신생 촉진인자들은 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 유아세포성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 인슐린양성장인자(insulin-like growth factor, IGF-I), 변형성장인자(transforming growth factor alpha & beta, TGF-α & TGF-β), 혈소판유래성장인자(platelet derived growth factor, PDGF), 결합조직성장인자(connective tissue growth factor, CTGF), 태반성장인자(placental growth factor), 간세포성장인자(hepatocyte growth factor), 인터루킨-8(interleukin-8), 안지오포에틴(angiopoietins) 등이 있다. 

한편 신생혈관 억제인자로는 안지오스타틴(angiostatin), 엔도스타틴(endostatin), 혈전 형성을 억제시키는 물질 III(antithrombin III), 트롬보스폰딘(thrombospondin), 혈소판인자-4(platelet factor-4), 가용성혈관내피세포성장인자수용체-1(soluble VEGF receptor-1), 색소 상피성 인자(pigment epitheliumderived factor, PEDF) 등이 있다.

정상의 경우 신생혈관 억제인자와 신생혈관 촉진인자가 균형을 이루어 신생혈관이 억제되고 있으나 이 균형이 파괴될 때 신생혈관이 형성하게 된다. 

혈관내피성장인자(Vascular endothelial growth factor, VEGF)
혈관내피성장인자(VEGF)는 신생혈관형성 유도물질 중 가장 중요한 역할을 한다. VEGF는 1989년 소 뇌하수체 소포세포(bovine pituitary follicular cells)로 조성된 배지에서 혈관내피세포에 특이적인 성장인자를 분리했으며 1948년 처음 factor X라고 명명하였다. 

VEGF는 heparin에 결합된 당단백으로 강력한 혈관생성, 유사분열 촉진물질이며 혈관내피세포에 대해 높은 혈관투과성을 보인다. VEGF는 주로 망막내피세포(retinal endothelial cells). 망막색소상피(retinal pigment epithelial cells)에서 분비되고, 이들 수용체들은 맥락막모세혈관, 망막모세혈관, 망막색소상피 등에 분포한다. 

만약 허혈(ischemia)이 발생하면 망막내피세포, 망막색소상피세포, 망막주위세포(retinal pericytes) 내의 mRNA의 VEGF 양이 증가한다. 혈류량의 감소(망막중심정맥폐쇄증, 경동맥 폐쇄증 등), 망막모세혈관 감소(당뇨망막병증, 방사선 망막증 등), 말초혈관 미형성 또는 협착(미숙아 망막증, 겸상적혈구증 등), 망막색소상피로부터 맥락막 혈류공급 분리(망막박리) 등은 모두 상대적인 망막 허혈을 유발한다. 

이러한 허혈은 망막주위세포, 망막내피세포, 망막색소상피세포 이외의 가능한 모든 세포내의 VEGF의 합성과 분비를 촉진하여 신생혈관이 형성된다.

따라서 VEGF의 기능을 억제하여 신생혈관형성을 막기 위해 항혈관내피성장인자(anti-VEGF) 안내강 주입술(intravitreal implant)을 시도할 수 있는데 이에 사용되는 대표적인 약제로 ranibizumab, aflibercept, bevacizumab, 등이 있다.


연령관련황반변성(Age-related macular degeneration, AMD)
연령관련황반변성(AMD)은 황반(망막의 중심부위, macula)의 망막색소상피(retinal pigment epithelium)와 부르크막(Bruch's membrane) 및 맥락막(choroid)모세혈관의 변성(degeneration)을 특징으로 하는 만성질환이다. 망막색소상피는 영양분 재순환 및 노폐물의 처리를 담당하고, 브루크막은 5층으로 된 구조물로 망막색소상피와 맥락막 사이에 끼어 있다. 

가장 안쪽층은 망막색소상피의 기저막이고 가장 바깥쪽은 맥락막 모세혈관내피세포의 기저막이다. 즉 AMD는 망막색소상피와 부르크막 및 맥락막모세혈관 복합체에 발생한 변성질환이다.

AMD은 아직 정확히 원인이 밝혀지지는 않았지만 위험인자로 알려져 있는 것은 나이 특히 75세이후 가파른 증가를 보인다, 또한 흡연 외에도 고혈압, 비만, 유전적 소인, 과도한 자외선 노출, 낮은 혈중 항산화제 농도 등이 있다.

AMD은 위축성(non-exudative type, 건성)과 삼출성(exudative type, 습성)으로 나눈다. 전체 AMD 환자의 90%는 위축성(건성) AMD이고, 비교적 느린 속도로 진행하며 황반조직을 퇴화시켜 시력손상을 초래한다. 

이는 망막색소상피-브루크막-맥락막모세혈관층 복합체의 이상으로 나타나며, 드루젠과 국소 과색소 침착, 망막색소상피 위축, 지도형 위축(geographic atrophy) 등을 포함하는 색소이상을 특징으로 한다. 

드루젠(Drusen)은 망막색소상피의 기능저하로 인하여 대사 후에 생긴 찌꺼기가 정상적으로 처리되지 못하고 망막상피세포에 쌓인 것을 말한다. 드루젠이 중요한 이유는 망막색소상피의 이상을 의미하며, 심각한 시력 저하를 일으키는 지도형 위축이나 맥락막 신생혈관의 위험성이 증가하기 때문이다. 

큰 드루젠은 그 존재 자체만으로도 황반변성을 의미하며 황반변성으로 인한 시력저하의 위험인자이기도 하다.

이 AMD은 연령이 증가함에 따라 망막색소상피세포의 전반적인 기능 저하로 인하여 세포 내에 리포푸신(lipofuscin, 대사성 노페물)이 축적되어 세포변성이 촉진되며, 2차적으로 브루크막의 비후와 지방질의 증가 및 석회화가 나타난다. 이러한 브루크막의 변화로 인하여 망막색소상피에서의 최종 대사산물이 맥락막모세혈관으로 원활히 이동하지 못하여 드루젠이 발생한다. 

또한 이 AMD은 보통 시력상실을 유발하지는 않지만 삼출성 AMD으로 발전할 수 있다. 
삼출성 AMD은 망막 밑으로 맥락막신생혈관이 자라나는 질환으로 이들 혈관으로부터 혈액과 혈장이 새어나와 궁극적으로는 황반을 파괴한다. 결국 망막색소상피박리(retinal pigment epithelial detachment), 감각망막 박리, 망막색소상피 파열 등의 증상이 나타나며 결국은 혈관성섬유반흔을 거쳐 원반반흔이 초래된다. 

결국 이러한 신생혈관은 우리 눈의 망막 중에서 특히 중요한 황반부에 삼출물, 출혈 등을 일으켜 중심시력에 영향을 주며 실명을 초래하기도 한다. 


막정맥폐쇄성 황반부종(Macular edema following retinal vein occlusion)
망막정맥폐쇄증(Retinal vein occlusion, RVO)은 사상판(laminar cribrosa) 부위나 동정맥 교차부위가 혈전에 의해 막히면서 정맥관류 부위에서 망막출혈이 생기고 황반부종이나 황반부 모세혈관의 비관류, 유리체 출혈에 의해 시력저하를 일으키는 질환이다. 

RVO는 망막중심정맥폐쇄증(central retinal vein occlusion, CRVO)와 망막분지정맥폐쇄증(branch retinal vein occlusion, BRVO)로 나눈다.  

혈전이 발생하는 기전은 명확하게 밝혀지지는 않았으나, 사상판 근처나 동정맥 교차부에서 혈관의 직경이 좁아지면서 혈류가 감소하게 되고 이와 동반된 혈관벽의 변화, 혈액의 변화 등 다양한 요소들이 작용하는 것으로 알려졌다. 

따라서 망막정맥의 폐쇄는 정맥순환계의 혈류량을 증가시키고 혈류 흐름에 저항성을 증가시키게 되어 혈관내피세포(혈액-망막 장벽)의 직접적 손상 및 망막의 허혈성 손상을 유발하게 된다. 

망막의 허혈성 손상으로 인해 증가된 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 전안부와 안저에 신생혈관형성을 촉진하고 혈관내피세포의 투과성을 증가시켜 황반부에 부종을 유발한다. 

병적근시로 인한 맥락막신생혈관형성(Myopic choroidal neovascularization, mCNV)
병적근시(Myopia)는 안구의 축(길이)이 비정상적으로 길어져 공막, 맥락막, 브루크막, 망막색소상피 등의 변성을 가져온다. 병적근시로 인한 변성 중 시력을 위협하는 가장 흔한 원인은 맥락막신생혈관, 맥락망막위축, 망막박리 등으로 알려져 있다. 병적근시로 인한 맥락막 신생혈관은 병적근시 환자의 5~10%에서 발생한다.

변성근시(Degenerative myopia)는 굴절력 이상으로 후극부의 점진적인 맥락막변성을 특징으로 하며 색소상피와 맥락막의 위축, 후포도종(posterior staphyloma), 브루크막의 락카칠 균열(lacquer crack), 망막하출혈, 맥락막신생혈관형성 등의 발생으로 시력이 저하된다. 이중 맥락막 신생혈관형성은 변성근시의 10% 정도에서 발생하여 급격한 시력저하를 일으키고, 자연경과 관찰 시 일반적으로 시력예후가 나쁘다. 

변성근시에 동반된 맥락막혈관신생은 맥락막모세혈관의 혈류저하로 인한 순환장애, 맥락막위축과 일부 혈관의 폐쇄로 비교적 크기가 작은 신생혈관을 형성한다. 이런 이유로 나이관련황반변성에서 동반된 맥락막신생혈관에 비해 활성이 약하고 자연퇴행의 가능성이 높다.

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