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나이관련 황반변성의 병태생리

드루젠, AMD 진행 관여 ‘염증’ 신호전달 촉발

2020-09-21 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

나이관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)은 망막의 퇴행성 변성이 진행되어 점진적인 시력 상실을 유발하는 대표적인 망막 질환이다. 노령 인구에서 중증의 시력 상실을 유발하는 주요 원인으로 인구 고령화에 따라 유병률이 증가하는 추세이다. AMD는 개인마다 질병의 진행 속도가 다르며, 질병 진행을 가속화시키는 여러 위험인자에 따라 임상 경과가 달라질 수 있다. AMD는 임상적으로 초기(early) 및 후기(late)로 분류되며, 후기 AMD는 다시 건성(dry)과 습성(wet) AMD로 나뉜다. 건성 AMD는 광범위한 망막 위축이 일어나는 반면 습성 AMD는 망막 부종과 혈관신생으로 인한 갑작스러운 시력 상실을 유발한다. AMD의 관리와 치료 전략의 기반이 되는 최근 연구되고 있는 AMD의 병태생리학적 기전에 대해 소개하고자 한다.

나이관련 황반변성(AMD)이란?
망막의 중심부에 위치하는 황반(macula)은 시세포가 밀집된 신경조직으로 시력에 결정적인 부위이다. 

나이관련 황반변성 혹은 연령관련 황반변성(age-related macular degeneration, 이하 AMD)은 노화로 인해 주로 50세 이상에서 발생하며, 중심 시력을 이루는 황반 부위가 변성되는 신경퇴행성 질환이다. 

특히 망막색소상피층의 손상이 중요한 병리기전으로 작용하여 시세포의 손실이 발생한다. 이로 인해 글자를 읽거나 안면 인식에 장애가 생겨 일상생활에 심각한 문제를 일으키며, 노년층에서 시력저하 및 실명의 원인이 될 수 있다. 


망막색소상피(RPM)의 위치와 기능
망막(retina)은 여러 층으로 구성되며, AMD 병리와 관련된 가장 핵심적인 층은 망막색소상피(retinal pigment epithelium, RPE)이다. 

망막색소상피는 색소를 함유하는 세포로 구성된 층으로 한쪽 면으로는 시세포와 상호작용하고, 반대편에는 부르크막(Bruch’s membrane), 맥락막(choroid)과 접해 위치한다.  

망막색소상피는 빛의 흡수, 열 교환, 비타민 A 대사, 시세포 외절(photoreceptor outer segments, POS)의 탐식작용(phagocytosis), 맥락막 모세혈관 내피를 유지하는 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 분비 등을 통해 시세포와 맥락막 모세혈관에 필수적인 기능을 수행한다.

빛이 망막 바깥층에 도달해 시세포(photoreceptor)가 자극되면 시세포는 전기 신호를 생성한 후 말단의 기능은 소실된다. 망막색소상피에서는 기능이 소실된 시세포 외절(말단)을 탐식하여 제거하며, 이 과정에서 지방갈색소(lipofuscin)가 생성된다. 

망막색소상피와 맥락막 사이에는 부르크막(Bruch’s membrane)이 존재한다. 망막색소상피와 부르크막은 외측 혈액-망막 장벽(blood-retinal barrier)을 형성하여, 전신순환으로부터 망막으로 대사물질이나 분자가 선택적으로 진입하도록 한다. 맥락막은 혈관망 구조로 망막에 필요한 산소와 영양분 등을 공급한다. 

AMD의 분류 및 단계
노화에 따른 환경 스트레스의 축적은 산화성 스트레스와 염증을 유발하여 망막색소상피의 기능 이상과 사멸을 유발한다. 

이러한 망막상피세포의 변성(degeneration)이 AMD에서 나타나는 중심적인 병리이며, 특징적으로 안저 검사 시 망막에 노란색의 드루젠(drusen)이 관찰된다.

드루젠은 망막색소상피와 부르크막의 안쪽 아교질 사이에 세포외 물질이 축적되는 것으로 AMD가 심해지면서 드루젠 수나 크기가 증가하며, AMD가 진행하면서 망막색소상피 세포의 퇴화, 비정상적인 혈관 신생 및 누출이 동반될 수 있다.

AMD는 드루젠의 개수와 크기, 색소이상 등 징후에 따라 초기, 중기, 후기로 구분되며, 후기로 진행되면 임상적으로 건성과 습성 AMD로 나뉠 수 있다. 

건성 AMD(비혈관성, 비삼출성, 위축성)는 광범위한 부위에 큰 드루젠이 침범하며, 색소 이상, 망막색소상피의 소실과 이로 인한 시세포 소실이 특징적이다. 

망막색소상피에 패치 모양의 위축이 심해지면서 지도모양 위축(geographic atrophy)이 망막색소상피, 시세포, 맥락막 모세혈관층(choriocapillaris)에 발생하여 세포 소실로 시력이 감퇴한다. 

습성 AMD(삼출성, 신생혈관성)는 망막색소상피의 박리와 맥락막 신생혈관(choroidal neovascularization, CNV)이 특징적이다. 맥락막으로부터 새기 쉬운 혈관이 생성되어 혈액과 지질, 체액의 유출을 일으켜 섬유성 반흔을 형성하고, 출혈, 부종이 발생한다.


AMD의 발병 기전
많은 연구에서 시세포와 부르크막 사이에 존재하는 망막색소상피의 기능 이상과 세포사가 AMD 발병에서 중요한 과정으로 제시되고 있다. 

AMD의 발병 기전에는 세포내/세포외 비정상적인 축적, 대사 이상, 산화성 스트레스, 면역 이상이나 염증 반응, 혈관 신생 이상, 대사 이상 등이 관여한다고 제시됐다. 

△세포내 축적
AMD에서 망막색소상피의 기능 이상과 관련한 초기의 분자적 변화는 노화에 따른 세포내 지방갈색소의 축적이다. 지방갈색소는 망막색소상피에서 시세포 외절의 탐식 과정에서 남은 잔해이다. 

지방갈색소는 프리라디칼(free radical)을 생성시켜 산화성 손상에 기여하며, 정상적인 기능을 저해한다. 노화에 따라 지방갈색소를 함유하는 세포내 잔여물은 망막색소상피 세포에 축적되어 과다 색소 침착을 보이게 된다. 

이후 기능을 잃은 망막색소상피 세포가 제거되는 상황에서는 저색소증을 보이게 된다. 

△세포외 축적
일반적으로 망막하 지질 및 단백질 축적물 형성에는 다음의 두 과정이 관여하며, 지질 축적물은 면역학적 반응을 일으킬 뿐 아니라 쉽게 산화되어 산화성 스트레스에 기여한다. 

·비효율적인 망막색소상피 대사 및 기질 분해, 손상된 망막색소상피 세포의 잔해 발생
·잔해 부위로 활성화된 미세아교세포(microglia)가 모집되어 보체 활성화를 통한 국소 만성 염증 발생

즉, 망막색소상피의 기능 이상이 진행되면 시세포 외절 제거에 문제가 생겨 지방갈색소와 세포 잔류물이 축적된다. 

이로 인해 망막 외측과 맥락막 모세혈관층 사이의 물질 확산을 매개하는 반투성 막인 부르크막의 투과성이 변하게 된다. 

물질 수송이 방해되면 망막색소상피와 시세포 층에 손상이 유발되고, 망막색소상피와 부르크막 내측 사이에 세포외 물질이 축적되면서 드루젠을 형성한다. 

따라서 드루젠이 관찰되는 경우 망막색소상피의 기능 이상이 발생했음을 암시한다. 드루젠은 맥락막 혈관에서 망막으로 공급되는 산소, 영양소의 흐름을 막고, 산소가 부족해진 망막은 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)를 분비하여 비정상적인 혈관을 생성시킨다. 

△산화성 스트레스
산화성 스트레스는 AMD의 핵심적인 발병 기전으로 작용한다. 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)이 증가하는 산화성 스트레스는 세포내 단백질, 지질, DNA를 변형하거나 손상시켜, 이들 고유의 기능에 문제를 일으킨다. 노화, 광노출, 흡연, 염증 등에 의해 산화성 스트레스가 증가할 수 있다. 

흡연은 AMD의 위험인자 중 하나인데, 이는 AMD에서 산화성 스트레스의 중요성을 암시한다. 시세포 외절의 탐식 및 지방갈색소의 축적, 단백질/지방 혼합물은 ROS 생성을 더욱 촉진할 수 있다. 

인체에는 망막의 산화성 스트레스를 감소시키는 항산화 기전이 존재하여 항산화 분자나 효소가 ROS를 제거하지만, 노화에 따라 항산화 방어 기능과 재생 기능이 떨어진다. 

항산화 물질에는 비타민(A, C, E), 카로티노이드류(루테인, 지아잔틴) 등이 있다. 황반 색소를 구성하는 지아잔틴은 청색광을 흡수함으로써, 비타민E(α-토코페롤)는 지질 과산화 라디칼을 제거함으로써 항산화 손상으로부터 망막을 보호한다. 

△면역 이상 및 염증 반응
염증은 드루젠 형성에서 중요한 역할을 하며, 드루젠은 AMD의 진행에 관여하는 염증의 신호전달을 촉발시킬 수 있다. 

AMD 환자의 망막에서 케모카인과 대식세포, 미세아교세포 등 염증 관련 세포가 증가했으며, 높은 C-반응성 단백질(C-reactive protein, CRP) 수치는 AMD 유병률 증가와 관련된다. 

AMD 환자의 드루젠에서 외부 물질을 제거하고 세포, 조직 잔해를 제거하는 면역계의 일부인 보체계(complement system)의 활성이 관찰됐다. 

보체계는 염증 관련 세포의 모집을 매개하는 케모카인을 유리시킨다. 보체 활성을 조절하는 당단백질인 보체 인자 H (complement factor H, CFH)의 Y402H 유전자 다형성을 보유하는 경우 건성 AMD 위험이 증가하는 것으로 제시됐다. 

△지질대사 이상
AMD에서는 망막색소상피 아래에 주로 지질로 구성된 축적물이 특징적으로 관찰되어 AMD에서 지질 대사 이상을 유추할 수 있다. 

지단백 축적은 맥락막 모세혈관층과 망막상피세포 간 영양물질 교환에 문제를 유발한다. 23명의 AMD 환자에 고용량 atorvastatin 투여 시, 10명에서 드루젠 퇴축과 시력 개선이 나타나, 지질 대사 조절이 AMD에 도움이 되는 것으로 제시됐다. 

△혈관신생 이상
혈관신생(angiogenesis)은 기존에 존재하는 혈관에서 새로 분지되거나 가지치기해 신규 혈관이 형성되는 것을 의미한다. 

혈관신생은 발달, 생식, 재생 등 생리 과정에서 필수적이지만, 혈관신생 조절 이상은 질병을 유발할 수 있다. AMD가 진행되면 중심 망막에서 새로운 맥락 혈관이 형성되는데 이는 AMD에서 혈관신생 조절 기능의 이상을 의미한다. 

정상 상태에서 망막색소상피는 혈관 생성을 촉진하는 VEGF를 생성하는 동시에, 억제인자인 색소상피유래인자(pigment epithelium-derived factor, PEDF)도 분비해 항상성을 유지한다. 

그러나 산소 부족, 허혈, 염증 등 병리적 상황은 VEGF 발현을 증가시키는 쪽으로 균형을 이동시켜 혈관신생을 촉진시킨다. 

습성 AMD의 특징인 맥락막 신생혈관(CNV) 형성에는 기존 혈관의 기저막 분해를 시작으로 세포외 기질로 내피세포의 이동 및 증식, 내강 형성, 내피층 성숙 등 일련의 과정이 진행된다. 

AMD나 맥락막 신생혈관 환자의 유리체에서 VEGF 수준이 높았으며, 항-VEGF 제제는 VEGF의 신호전달을 방해하여 AMD에서 혈관 신생과 혈관 투과도를 억제하는 약물이다.

망막색소상피와 부르크막 기능 이상으로 부르크막의 파열 부위를 통해 맥락막 신생혈관이 침범하여 망막색소상피와 부르크막 사이 공간에서 증식한다. 

맥락막 신생혈관은 유출되기 쉬운 혈관으로, 단백질, 지방 삼출물이 감각신경망막층, 망막색소상피층에 누출되며 섬유혈관 반흔을 생성하고 시력 손상을 유발한다.


결론
전 세계적인 인구의 고령화에 따라 AMD의 유병률과 이로 인한 사회적 부담이 증가하고 있다. 

AMD는 드루젠이 축적되면서 지도모양위축이 일어나는 건성 AMD와, 혈관신생이 동반되는 습성 AMD로 구분된다. 

노화에 따른 산화성 스트레스의 축적과 병리적인 환경, 유전, 대사 상황에서 산화성 스트레스, 보체계 활성, 염증 반응, 혈관 신생 조절 이상 등을 통해 AMD가 진행되는 것으로 보고 있다. 

AMD의 효과적인 치료법 개발을 위해서는 AMD 초기 단계에 작용하는 특이적인 발병기전을 규명하는 연구가 필요할 것이다.

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