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제2형 당뇨병 치료제의 개발 동향

장기간 심장 보호 효과 등 심혈관계 영향·안정성 강조

2020-10-12 05:50:56 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대표적인 대사성 질환인 제2형 당뇨병의 유병률은 전 세계적으로 증가하고 있으며, 이로 인한 심혈관계 합병증과 동반질환의 발생도 증가하고 있다. 기존 당뇨병 치료제의 효능과 안전성을 개선하고 심혈관계 질환 등에서 임상적인 이익을 갖는 의약품을 개발하기 위한 노력이 진행되고 있다. 현재 GLP-1 수용체 효현제, SGLT 저해제가 제2형 당뇨병으로 인한 사망률 감소나 대혈관 합병증에 대한 임상적 이익이 입증되었으며, 이 계열에 속하는 신규 물질이 개발 중에 있다. 간에서의 당신생이나 혈당 대사 효소를 타깃으로 하는 등 기존 치료제와 차별적인 전략을 갖는 후보 물질도 임상 단계에 있다. 본 고에서는 임상 단계에 있는 후보 약물을 중심으로 최근 제2형 당뇨병 치료제 개발 동향을 소개하고자 한다.

전 세계적으로 유병률이 증가하고 있는 제2형 당뇨병은 유전적 영향과 더불어 과다 영양, 운동 부족 등 생활 습관이 관련되는 다면적이고 복합적인 병태생리를 가진다. 

과체중이나 비만인 경우 근육과 간에서 인슐린 저항성의 발생하며, 보상성 인슐린 분비로 인한 췌장 베타세포의 기능 부전이 발생하게 된다. 

이로 인해 발생한 고혈당은 인체의 여러 장기에 영향을 미침으로써 망막병증, 신장병증, 신경병증을 포함한 미세혈관 합병증의 위험성을 증가시킨다. 

또한 제2형 당뇨병의 대혈관 합병증과 동반질환(고혈압, 이상지질혈증, 복부비만 등)은 심혈관계 사망 위험을 증가시킨다. 본문에서는 효과적인 당뇨병 치료를 위해 개발 중에 있는 다음의 후보 약물들을 중점적으로 다루고자 한다.  


글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 효현제 및 다중 효현제
글루카곤 유사 펩티드(glucagon like peptide-1, GLP-1) 수용체 효현제는 exendin-4나 사람의 GLP-1 펩타이드 서열에 기반한 폴리펩타이드이다. 

GLP-1 수용체 효현제는 췌장이나 장에 있는 GLP-1 수용체를 활성화시킴으로써 고혈당 감소, 인슐린 분비 증가, 글루카콘 분비 감소, 위장 비움 지연의 작용이 있다. 

또한 뇌의 GLP-1 수용체를 활성화시킴으로써 식욕을 억제하여 체중 감소에 관여한다. 이 계열 약물은 당화혈색소(HbA1c)를 7~23 mmol/mol (0.6~2%) 정도 감소시키며, 일부 성분에서는 심혈관 질환 위험도와 사망률 감소 효과가 입증되었다.
 
GLP-1 수용체 효현제의 주요 이상 사례는 오심, 구토, 설사 등 위장관 증상이 있으며 저혈당 위험이 낮은 편이다. 

급성 췌장염 위험은 증가하지 않았으나 이론적으로 위험성이 있으므로 췌장염 병력이 있는 환자에서는 주의한다. 

현재 여러 GLP-1 수용체 효현제(albiglutide, dulaglutide, exenatide, liraglutide, lixisenatide, semaglutide)가 세계적으로 시판 중에 있으며, 최근 미국 FDA에 경구형 semaglutide 제품이 승인됐다. 

현재 임상 단계에 있는 신규한 GLP-1 수용체 효현제로는 efpeglenatide, ITCA-650 등이 있다. 

최근에는 GLP-1 수용체를 포함하여 다른 타깃에도 동시에 작용하는 다양한 이중, 삼중 수용체 효현제 후보 약물이 개발되고 있다. 

GLP-1 수용체를 포함하는 이중, 삼중 효현제는 전형적으로 GLP-1, 글루카곤(glucagon), 가스트린 억제 폴리펩타이드(gastrin inhibitory polypeptide, GIP), 옥신토모듈린(oxyntomodulin)과 구조적으로 유사한 특징을 가진다. 

따라서 이러한 후보 약물들은 GLP-1, 글루카곤, GIP 수용체에도 친화성을 가지며, GLP-1 수용체 효현제 작용과 동시에 다른 수용체에도 작용하여 부가적인 효과를 얻을 수 있다. 

GLP-1/글루카곤 수용체 효현제의 경우, GLP-1의 작용에 글루카곤의 지방 분해, 위장 운동 감소, 에너지 소모 촉진 효과가 병합되면서 약효가 증가한다. 

GIP는 고혈당에서 인슐린 분비를 자극하고 저혈당에서 글루카곤을 분비시키며, 식욕, 에너지 소비, 지질 대사, 심장 기능에 영향이 주는 것으로 나타났다. 

GLP-1/GIP 수용체 이중 효현제인 tirzepatide는 GLP-1 수용체 효현제(dulaglutide) 대비 혈당 조절 및 체중 감량에 더 효과적이었으나, 위장관 부작용 발생은 더 높은 것으로 나타났다. 이외에도 GLP-1/glucagon 수용체 이중 효현제, GLP-1/glucagon/GIP 수용체 삼중 효현제가 임상 단계에 있다. 

이중, 삼중 효현제 후보 약물의 생체이용률과 임상 효과를 개선하고 폴리펩타이드의 반감기를 연장하는 연구가 진행 중이며, 특히 다중 타깃 간 활성화 정도에 있어서 최적 균형을 찾기 위한 연구가 진행되고 있다. 



나트륨-포도당 공동수송체(SGLT) 저해제
나트륨-포도당 공동수송체(sodium-glucose cotransporter, SGLT)-1은 저용량·고친화도 수송체로 주로 소장에서 포도당 흡수를 매개하는 주요 수송체이며, SGLT-2는 고용량/저친화도 수송체로 주로 근위세뇨관에서 포도당 재흡수에 관여한다. 

SGLT-1도 세뇨관에 일부 발현되어 있어 SGLT-2와 함께 포도당 재흡수에 관여하나 용량이 훨씬 적은 편으로, 근위세뇨관에서 80~90% 포도당이 SGLT-2에 의해 재흡수 된다. 

따라서 SGLT-1을 저해하는 경우 주로 포도당의 체내 흡수가 감소하며, SGLT-2를 저해하면 소변으로 포도당 배출을 증가시킬 수 있다. 

따라서 이 두 수송체의 저해 작용은 모두 혈중 포도당 농도 감소에 기여하며, 동시에 두 수송체를 저해하는 약물은 장과 신장에서 억제작용을 통해 효과적으로 혈당을 낮출 수 있다.  

현재 SGLT-2 저해제는 여러 약물(canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, remogliflozin, tofogliflozin)이 개발되어 사용되고 있다. 

Canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin의 심혈관이나 신장에서 임상적 이익이 발견되면서 현재 제2형 당뇨병 가이드라인에서 SGLT-2 저해제가 중요한 위치를 차지하고 있다. 

SGLT-2 저해제는 주로 심부전에 관련된 심혈관계 사건을 감소시켰으며 신장보호 효과(예. 알부민뇨증 감소, eGFR 보존)가 나타났다. SGLT-2 저해제는 당화혈색소를 7~10 mmol/mol (0.6~0.9%) 감소시키며 6개월 이상 2~3 kg의 체중을 감소시키는 것으로 나타났다. 

최근 SGLT-1에 대한 저해 작용을 강화함으로써 SGLT-1, SGLT-2를 동시에 억제하는 sotagliflozin 등의 신규 약물이 개발되고 있다. 

SGLT-1 저해제는 설사 등 위장관 증상이 가장 주요한 이상사례이며, SGLT-2 억제제의 경우 생식기 감염 및 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis) 위험이 증가될 수 있다. 


간의 포도당 생성 억제
△글루카곤 수용체 길항제(GRA)
글루카곤은 혈당이 낮아졌을 때 췌장의 알파 세포에서 분비되어 혈당 증가에 관여하는 호르몬이다. 

글루카곤은 글루카곤 수용체를 활성화시킴으로써 글리코겐 분해를 촉진하며, 당신생(gluconeogenesis)을 통해 간에서 포도당 생성을 촉진한다. 

또한 글루카곤은 글리코겐 합성을 억제하고 지방 분해를 촉진하며 인슐린의 작용을 저해하는 작용이 있다. 

실제로 제2형 당뇨병 환자에서 글루카곤의 활성 증가는 고혈당과 케토산증에 기여하는 것으로 알려졌다. 

글루카곤 수용체 길항제(glucagon receptor antagonist, GRA)는 제2형 당뇨병에서 나타나는 고글루카곤혈증(hyperglucagonemia)으로 인한 고혈당 작용을 감소시킬 수 있다. 

따라서 글루카곤 수용체를 저해하거나 중화 항체를 통해 글루카곤 작용을 억제하는 것은 제2형 당뇨병의 공복 혈당을 조절하는 전략이 될 수 있다.

글루카곤 수용체 길항제는 당화혈색소(HbA1c)를 6~11 mmol/mol(0.5~1%) 감소시키는 것으로 나타났으며, 작용기전 상 저혈당 발생 위험성이 있다. 

경구 투여 가능한 소분자 물질과 글루카곤 수용체를 타깃으로 하는 단클론 항체, 글루카곤 수용체의 발현을 감소시키기 위하여 글루카곤 수용체 mRNA를 타게팅 하는 안티센스(antisense) 기술 등이 연구 중에 있다.   


△과당-1,6-이인산분해효소(FBPase) 저해제
과당-1,6-이인산분해효소(fructose-1,6-bisphosphatase, FBPase)는 간의 당신생에서 속도 결정 단계에 해당하는 효소로 과당-1,6-이인산(fructose-1,6-bisphosphate)을 과당-6-인산(fructose-6-phosphate)과 인산(phosphate)으로 분해한다.
 
당신생은 제2형 당뇨병 환자의 공복 혈당을 증가시키는 핵심적인 기전이므로 과당-1,6-이인산분해효소 저해제는 공복 혈당을 효과적으로 조절할 수 있는 타깃이 될 수 있다. 

현재 대부분 치료제는 인슐린 분비를 촉진하거나 인슐린 저항성을 낮추는 약제들로, 아직 당신생을 저해하는 약물은 없기 때문에 신규한 치료 전략이 될 수 있다. 

과당-1,6-이인산분해효소를 저해하는 경우, 인슐린 수준이나 체중에 대한 영향 없이 독립적으로 공복 시 나타나는 고혈당을 억제할 수 있다. 

1세대 약물의 경우 metformin 병용 시 저혈당, 락트산혈증(lactic acidosis)의 위험성이 보고된 바 있으나, 2세대 약물에서는 이러한 위험성에 대해 아직 보고된 바가 없다. 생체이용률과 반감기가 개선된 VK0612가 제2형 당뇨병 치료제로서 2상 단계에 있다.  

△글루코키나아제(glucokinase) 활성화제(GKAs)
글루코키나아제(glucokinase)는 헥소키나아제 IV (hexokinase IV)라고도 하며, 포도당을 대사하는 첫 단계 반응에서 포도당을 포도당-6-인산(glucose-6-phosphate)으로 대사하는 핵심적인 효소이다. 

이 효소는 간, 췌장, 뇌, 위장관에 존재하는데 특히 췌장의 베타세포에서 혈당을 감지함으로써 포도당에 의한 베타 세포의 인슐린 분비를 조절하고 간세포에서는 글리코겐 합성, 해당 과정을 조절한다. 

제2형 당뇨병에서 글루코키나아제가 관여하는 대사 과정의 기능 이상이 나타났으며 특히 제2형 당뇨병 환자에서 글루코키나아제의 활성이 감소하는 것으로 밝혀지면서 제2형 당뇨병 타겟으로 제시됐다. 

글루코키나아제 활성화제는 간에서 포도당 대사를 촉진하고 췌장에서 인슐린 분비를 증강시키는 것으로 나타났다. 

또한 췌장 베타 세포의 성장을 촉진하고 포도당 독성이나 산화성 스트레스로 인한 세포사멸을 억제했다. 

최근 TMG-123, TTP399와 같은 저혈당 위험성이 낮은 선택적인 글루코키나아제 활성화제가 임상 중에 있다.  


단백질-티로신 인산가수분해효소-1B (PTP-1B) 저해제
단백질-티로신 인산가수분해효소-1B(protein-tyrosine phosphatase-1B, PTB-1B)는 인슐린과 렙틴의 신호전달 시스템 조절에 관여하는 세포내 효소이다. 

이 효소는 인슐린 수용체와 인슐린 수용체 기질 1(IRS-1)에 존재하는 티로신(tyrosine) 잔기의 인산을 제거함으로써 인슐린 신호전달을 감소시킨다. 

따라서 단백질-티로신 인산가수분해효소를 저해함으로써 인슐린의 세포 반응을 증강시킬 수 있다. 또한 단백질-티로신 인산가수분해효소는 렙틴 수용체의 탈탄산화를 유발하므로 동물 모델에서 이 효소를 저해하는 경우 렙틴 저항성이 억제되는 효과가 나타났다. 

후보물질인 KQ-791은 1상 임상이 완료됐으며 내약성이 양호한 것으로 나타났다. 아직 소분자 물질의 생체이용률은 낮은 편으로 이에 대한 연구가 필요한 것으로 제시되고 있다. 

글리민계(Glimins)
글리민계(glimins)는 미토콘드리아에서 에너지 대사를 변경시킴으로써 산화성 손상을 감소시켜 췌장의 베타 세포 손상을 억제하고 간의 포도당 생성과 말초 인슐린 저항성을 감소시킨다. 

동물 연구에서 활성산소종의 생성 및 내피 손상이 감소됐으며, 인슐린 분비 반응을 증가시켰다. 

글리민계로 개발 중인 imeglimin의 2상 임상에서 단독요법 시 당화혈색소를 6~11 mmol/mol (0.5~1%)까지 감소시켰으며 체중에는 영향이 없었다. 

전체적으로 imeglimin은 내약성이 좋은 편으로 저혈당 사례가 아직 보고되지 않았으며 이상 사례로 두통, 위장관 증상이 나타났다. 

현재 imeglimin은 임상 3상 단계로 2020년 일본에서 허가 신청이 진행될 것으로 예측되고 있다. 

결론
현재 GLP-1 수용체 효현제 및 SGLT-2 저해제 계열의 주요 심혈관 사건 감소 효과가 입증되면서 이 계열의 신규 약물들이 지속적으로 개발되고 있다. 

특히 SGLT-2와 SGLT-1을 동시에 저해하거나 GLP-1 수용체와 더불어 GIP, 글루카곤 수용체에 다중 작용하는 약물들이 관심을 끌고 있다. 

이와 같이 제2형 당뇨병의 복합적인 병태생리 과정을 제어할 수 있는 다중 타깃을 겨냥한 신약개발 전략과 더불어 새로운 타깃으로서 혈당 대사 효소나 신호전달 경로를 조절하는 신규 계열 약물들도 개발 중에 있다. 

최근 당뇨병 치료제의 장기간 심장 보호 효과 등 심혈관계 영향과 안전성이 강조되고 있으므로, 이는 신약 개발에서도 중요한 고려점이 될 것으로 전망된다. 

다양한 새로운 타겟에 대한 신약 개발은 당뇨병 환자의 동반 질환, 심혈관계 요소, 체중 영향, 부작용 프로파일 등을 고려한 개별화된 최적의 맞춤 약료에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 

References
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