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당뇨병의 병인과 약물치료 요법

인슐린 분비장애와 저항성의 복합 장애

2020-10-19 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

국내 당뇨병 진료 환자는 꾸준히 늘고 있는 상황이다. 국민건강보험공단 자료에 따르면 2010년 202만명에서 2015년 252만명으로 환자 수가 24.6% 증가했다. 30세 이상 성인 7명 중 한 명이 앓고 있으며, 65세 이상 노인 3명 중 1명일 정도다. 우리나라에서 당뇨병으로 사망하는 사람은 연간 1만명에 달하는데, 이는 OECD 국가 중 7위수준이다.

당뇨병이란
당뇨병은 혈중 포도당이 세포내로의 이동 저하, 여러 조직에서의 포도당 대사 저하, 간에서의 포도당 신생의 증가 등으로 인해 혈중 포도당의 생성이 과다하게 증가돼 나타나는 결과이다.

정상인에서는 혈장 포도당 농도가 120mg/dl 이상 상승하는 경우가 드물지만 인슐린 결핍성 당뇨병에서는 이보다 훨씬 높은 혈중 포도당 농도를 유지한다. 

만약 포도당 농도가 180mg/dl 이상 되면 신장 세뇨관의 최대 재흡수 능력을 초과하므로 소변에 당이 배출돼 당뇨를 나타내며, 소변에 배출되는 당에 의한 삼투현상에 의해 소변량이 증가돼(polyuria) 탈수 현상을 일으킬 수 있으며 갈증이 일어나 물을 많이 마시게 된다(polydipsia). 

또한 식욕이 증가해 많은 음식을 섭취하더라도 소변으로 배설된 당으로 인한 calorie 손실(4.1kcal/gm 포도당)과 근육과 지방조직에서의 이화작용 증가로 심한 체중감소가 일어나게 된다.

또한 당뇨병으로 인해 인슐린이 부족해지면 근육 세포로의 아미노산 유입이 저하되고 간에서 아미노산은 포도당 신생을 통해 소모되기 때문에 단백질 합성이 저하돼 질소 균형 감소(negative nitrogen balance)를 일으킨다. 

아울러 인슐린 부족으로 인슐린의 지방합성이 저하되고 지방분해가 증가돼 혈중 지방산이 증가하게 되고 간으로 지방산 이동이 증가된다. 

이 지방산이 CO2로 산화시킬 수 있는 간의 능력을 초과되면 케톤체(β-hydroxybutyric acid, acetoacetic acid와 acetone 등이 증가돼 케토산증(ketosis)를 일으키고 결국 대사산증(metabolic acidosis)을 일으키며 심하면 당뇨병성 혼수를 일으키고 사망할 수 있다.

제2형 당뇨병
제2형 당뇨병 환자에서 혈중 인슐린 및 C-펩타이드 농도는 정상이거나 증가돼 있고 그 발생과 특정조직적합항원과는 상호 관련성이 없다. 

이는 소도세포 항체 등 자가항체는 관찰이 안되고 당뇨병성 케톤산증도 발생하지 않은 것으로 알려져 있다. 즉 제2형 당뇨병은 비자가면역성 질환이라 할 수 있다. 

또한 제2형 당뇨병에서 일란성 쌍생아의 당뇨병 발생의 일치율은 55~100%이고 이란성 쌍생아의 일치율인 17%로 현저한 차이가 있어 각종 유전인자 및 환경인자의 상호작용에 의해 발생한다는 것을 알 수 있다.

제2형 당뇨병 발생에는 체지방량의 단순 증가인 비만은 물론 체지방량의 분포에 따라 직접적으로 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 

동일한 비만 정도라 할지라도 체지방이 주로 상체에 분포된 경우 즉 상체 비만(남성형 비만, 중심성 비만, 복부 비만)인 경우에서 더욱 증가된다. 하지만 소아성 제2형 당뇨병(maturity-onset diabetes of the young, MODY)는 심한 비만이 없는 경우에도 젊은 나이에서 발생한다. 

이 질환은 매우 드물며 청소년기 또는 청년기에 발병하고 환자의 형제 또는 자매에서 동일 질환이 발생할 위험성이 약 50% 정도가 된다.

한국인은 서구인에 비해 베타세포의 분비 능력이 낮고 비만형이 많은 것이 특징으로 돼 있고 제1형 과 제2형 당뇨병의 구분이 어려운 비전형적 당뇨병이 5~15%에서 보고되고 있다. 

이러한 비전형적 당뇨병 환자는 발병 당시에 급격한 체중감소와 성장기의 영양결핍의 과거력이 있고 1년 이상의 인슐린 비의존성 경과후 인슐린 의존성의 임상 양상을 나타낸다.

제2형 당뇨병의 병인과 환경인자
제2형 당뇨병의 병인은 인슐린 분비 장애와 인슐린 저항성의 복합 장애라고 알려져 있다. 만성적인 고혈당 상태는 췌장 베타세포의 대사에 해로운 영향을 미치며 세포내 지방 독성을 유발하는데 관여하는 fattyacyl-CoA 함량을 증가시키는 것으로 보고됐다. 

이는 베타세포에서 포도당 자극에 의한 인슐린 분비 저하와 세포자멸사를 일으킨다.

제2형 당뇨병의 기본적인 장애 중 인슐린 저항성은 고인슐린혈증을 동반하게 되고 고인슐린혈증은 간에서 지방합성을 촉진시켜 포도당 흡수와 당원합성을 저하시키고 고혈당과 더불어 베타세포의 기능을 약화시키게 된다. 

이러한 경우 혈중 인슐린 농도는 정상이거나 증가돼 있지만 인슐린 저항성을 보상할 정도까지는 증가돼 있지 않으며 인슐린 저항성이 체중감소나 고혈당 치료로 호전될 수는 있으나 정상화되는 경우는 거의 없는 것으로 알려져 있다.

또한 제2형 당뇨병에 관여하는 환경인자에는 비만증, 운동(신체활동)의 감소, 노화(aging), 물리적 및 정신적 스트레스와 식사 및 약물 등이 있다. 

비만증은 제2형 당뇨병 발병의 중요한 환경인자이지만 모든 비만증 환자가 제2형 당뇨병이 발생하는 것이 아니므로 제2형 당뇨병 발병에 비만증이외에 다른 인자가 관여할 것으로 예측하고 있다.

비만증은 인슐린 수용체 수와 친화력의 감소에 의한 수용체 결함(receptor defect)과 수용체 후 결함(postreceptor defect)으로 인해 어느 정도의 인슐린 분비에도 불구하고 인슐린 저항성이 발생한다. 

비만증의 경우 말초형 비만증(peripheral obesity)보다는 중심성 비만증(truncal, central obesity)에서 인슐린 저항성이 심하게 나타난다.

운동은 인슐린 작용을 증강시켜 근육에서의 포도당 섭취 이용을 증가시키므로 포도당 대사를 좋게 하는 작용을 하며 따라서 신체활동이 적은 경우 당뇨병의 발생이 높게 나타난다. 

노화는 동반 질환, 유전적 소인, 약물, 신체적 활동의 감소, 노화에 따른 인슐린 분비의 감소와 인슐린 저항성 그리고 지방 축적 등을 일으킴으로 인슐린 작용을 감소시켜 포도당 대사를 악화시킨다.

또한 외상, 수술, 임신, 감염 등 물리적인 스트레스와 정신적 스트레스가 있으며 이는 카테콜라민, 당질 코르티코이드, 글루카곤 및 성장호르몬 등의 인슐린 길항호르몬의 분비가 증가해 인슐린의 분비와 작용을 억제해 고혈당을 유발하기 때문이다.

당뇨진료지침에서의 당뇨병 분류
대한당뇨병학회의 2019 당뇨진료지침에 따르면 1997년 미국당뇨병학회, 1999년 세계보건기구가 치료법에 근거한 인슐린의존 및 비의존 당뇨병 이라는 용어를 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 수정한 이후 현재까지 당뇨병 병형 분류의 큰 차이는 없다. 

2002년 Committee of the Japan Diabetes Society의 권고안에서 간질환(간염, 간경화)에서 내당능장애가 흔하게 발생(12~40%)한다는 결과를 바탕으로 기타 당뇨병에 간질환을 추가했고, 국내에서도 만성간질환에서 당뇨병의 유병률이 15~30%로 증가됨이 보고돼[14] 2011년 진료지침부터 간질환을 추가했다.

제1형과 제2형 당뇨병의 분류를 위해 자가항체(항GAD항체, 인슐린자가항체, 췌장소도세포자가항체 등), 인슐린, C-펩티드 측정이 도움될 수 있다. 

여러 국내연구에서 공복 혈청 C-펩티드가 0.6ng/mL(0.2nmol/L) 미만인 경우 제1형 당뇨병으로, 1.0~1.2ng/mL(0.33~0.4nmol/L) 이상인 경우 제2형 당뇨병으로 분류했다.

자가항체가 양성인 경우 면역매개성 제1형 당뇨병 가능성이 높으나, 우리나라 제2형 당뇨병환자에서도 항GAD항체 양성률은 4~25%로 다양하게 보고되는데, 이 환자들에게서는 인슐린치료를 하게 될 가능성이 높은 것으로 알려져 있다. 

자가면역기전에 의한 당뇨병 중 급속히 진행하는 제1형 당뇨병과 구분해 서서히 진행하는 당뇨병을 '성인잠복자가면역당뇨병(latent autoimmune diabetes in adults)'이라고 해 구분한다. 

우리나라는 발병 당시 병형 결정이 어려운 비전형적인 당뇨병이 다수 존재한다고 알려져 있다. 진단 시 병형이 뚜렷하지 않은 경우 잠정적으로 분류를 하고, 이후 임상경과, C-펩티드 및 자가항체의 추적관찰을 통해 재평가할 수 있다.

당뇨병의 약제(혈당강하제)
당뇨병 약제는 1920년대 초반 처음으로 동물 인슐린을 사람에게 사용하면서 시작했다. 이후 1950년대 sulfonylureas와 biguanides가 소개됐다. 

특히 biguanides 중 phenformin은 부작용인 유산산증(lactic acidosis)으로 인해 미국을 비롯한 대부분의 나라에서 사용 금지되다가 정상 신장기능을 가진 환자에서는 거의 유산증의 위험이 없는 metformin이 1995년경부터 다시 널리 사용되기 시작했다.

1990년대 중반부터 α-glucosidase 억제제, thiazolidinediones, meglitinides 등이 개발되면서 당뇨병 치료제의 종류가 다양해졌다. 

이중 rosiglitazone(아반디아)는 2001년 국내에 소개된 후 2007년 심근경색 위험과 심혈관계 사망위험을 증가했다는 내용의 연구논문이 발표되면서 결국 2015년 말 시판 중지했다.

1985년 preproglucagon(전구 글루카곤)의 유전자 클로닝(gene cloning)을 통해 두 번째 incretin인GLP-1이 발견되면서 '인크리틴기반 약물치료'라는 새로운 기전의 당뇨병 치료제로 개발하기 시작했다.

이후 2005년 최초의 GLP-1 유사체(glucagon-like -1 analog) exenatide(바이에타가 소개됐으며 2008년 최초의 DPP-4 억제제인 sitagliptin(자누비아)이 소개됐다.

2012년 사과나무의 뿌리껍질에서 비특이적으로 SGLT를 억제하는 플로리진(phlorizin)을 발견됐고, 이를 합성해 최초의 선택적 SGLT-2 억제제인 dapagliflozine(포시가)가 소개됐다.

현재 사용되고 있는 혈당강하제는 크게 경구제와 주사제로 나눈다. 경구제에는 metformin, sulfonylureas, meglitinides, α-glucosidase 억제제, thiazolidinediones, DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제 등이 있고 주사제 에는 인슐린과 incretin 호르몬와 유사한 GLP-1 수용체 작용제가 있다.

경구혈당강하제
경구혈당강하제에는 간에서의 포도당 신생을 억제함으로써 혈당강하효과를 나타내는 metformin, 베타세포 에서 인슐린 분비를 촉진하는 sulfonylureas 과 metiglinides, 장에서 탄수화물의 소화를 저해하는 α-glucosidase 억제제, 지방조직이나 근육등과 같은 말초조직에서 인슐린에 대한 감수성을 증가시켜 인슐린 저항성을 개선하는 thiazolinediones, incretin분해를 억제하는 DPP-4 억제제, 신장에서 포도당 재흡수를 억제하는 SGLT-2 억제제가 있다. <다음호에 계속>

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