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건선 병태생리의 최신 지견

약학정보원 학술정보센터, 중증 환자·이른 나이, 심대사질환 동반 위험↑

2020-11-02 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

건선의 전 세계적인 유병률은 2~3%로 세계 인구 중에서 1억 2500만명 정도가 건선을 앓고 있다. 건선은 비감염성의 만성 면역 매개 피부 질환으로 유전적, 환경적 인자가 복합적으로 병태생리에 관여한다. 건선의 병태생리에는 선천 면역세포, 적응 면역세포, 각질형성세포 사이의 상호작용으로 발생한 사이토카인(IL-17, IL-22, IL-23, interferon, tumor necrosis factor 등)과 신호전달 분자가 핵심적인 역할을 한다. 건선 환자에서는 병태생리학적 관련성으로 인해 관절염, 심대사성 질환, 우울과 같은 정신 건강 문제를 동반하는 경우가 많다. 최근 피부-뇌 축의 관점에서 건선 발병과 세로토닌의 관련성이 제시됐으며, 조직에 상주하는 기억 T 세포의 역할이 부각되는 등 병태생리 분야의 새로운 개념에 대해 소개하고자 한다. [정리=약학정보원 학술정보센터]

건선의 병태생리학적 특징
건선은 피부와 관절 등을 침범하며 자가 면역의 병태생리학적 특징을 갖는 면역 매개 염증성 질환이다. 

건선의 임상 양상은 심상성 건선(psoriasis vulgaris)이라고도 하는 판상 건선(plaque psoriasis)이 80% 이상을 차지하며, 홍반성 인설이 있는 판상 병변이 신체의 접히는 부위, 손과 발, 손톱 등에 영향을 미친다. 

이외에도 건선의 다른 형태로 물방울 모양 건선(guttate psoriasis), 홍피성 건선(erythrodermic psoriasis), 농포성 건선(pustular psoriasis) 등이 있다. 

건선은 피부 이외의 관절이나 여러 기관계의 염증 발생과 관련되므로 피부에 국한된 질환이 아닌 전신 질환으로 여겨지고 있다. 건선 환자의 약 1/3 정도에서 건선성 관절염이 발생한다고 알려졌으며, 건선성 관절염 환자의 80~90%에서 건선 조갑 함몰(psoriatic nail pitting), 조갑박리증(onycholysis) 병변이 나타난다.


건선의 발병에는 유전적, 환경적, 행동적 인자가 복합적인 위험인자로 작용한다. 유전 인자, 즉 유전적 소인은 건선 발병에 가장 핵심적인 요인으로 작용하며, 환경 인자, 행동 인자는 건선을 발현하거나 악화시키는 요인이 될 수 있다. 

건선의 발병에는 성별에 따른 차이가 없으며 소아에 더 큰 영향을 미치는 것으로 알려졌다. 

판상 건선의 병태생리에는 제17형 보조 T세포(T-helper cell type 17, TH17)의 신호 전달 경로를 중심으로 피드-포워드 기전(feed-forward mechanism)에 따른 염증의 증폭 과정이 핵심이다. 

각질형성세포(keratinocyte)는 피드-포워드를 통해 지속적으로 염증성 반응을 증폭시키는 사이클을 형성한다. 

선천 및 적응 면역계 사이의 상호작용이 IL-12, IL-23의 분비에 관여하며, 이 사이토카인은 TH1 및 TH17 반응을 개시하고 유지하는데 중요하다. 이러한 염증 반응의 프로파일은 농포성 건선(IL-36 반응 우세)에서 판상 건선(IL-17A 반응 우세)에 이르기까지 다양한 건선의 임상적인 스펙트럼에 영향을 미친다.


건선 환자에서는 고지혈증, 고혈압, 관상동맥질환, 제2형 당뇨병 등의 발병 위험이 증가하는 경향을 보이며, 중증 건선 환자나 이른 나이에 건선이 발생하는 경우 심대사 질환이 동반될 위험성이 높다. 

건선 환자에서는 혈관 염증과도 관련성이 있어 고위험 관상 죽상경화반(high-risk coronary atherosclerotic plaque) 위험성이 증가하는데, 중증 건선은 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망 위험 증가와도 관련된다. 

이 외에도 우울, 불안, 자살 생각과 같은 정신적 문제나, 염증성 장 질환 위험성 증가에도 영향을 미친다. 

건선의 면역학적 발병 기전
건선의 병태생리는 상당히 복잡한 양상을 띠며, 아직 기전이 완전하게 규명되지 않았다. 건선 병태생리의 고유한 특성은 조절되지 않는 각질형성세포의 증식과 이상 분화를 유발하는 지속적인 염증이다. 

이로 인해 홍반성의 인설과 판이 특징적인 병변으로 나타난다. 건선의 병변에는 조직학적으로 표피 증식증과 유사한 가시세포증(acanthosis)이 나타나며, 피부의 수지상세포, 대식세포, T세포, 호중구로 구성된 염증성 침윤이 동반되거나, 혈관 신생이 관찰될 수 있다. 

UV 조사, 병원균, 독소 등 다양한 촉발인자(trigger)가 각질형성세포를 활성화시키고, 자가 핵산, 항미생물 펩타이드(예. LL-37)의 유리를 유발해 복합체를 형성함으로써 초기 단계에 수지상세포 활성화를 유발한다. 

건선의 병태생리에서 중심에 있는 과도한 면역 반응을 시작하는 첫 단계에서는 각질형성세포와 더불어, 형질세포양 수지상세포(plasmacytoid DCs), 자연살해 T세포(NK T cell), 대식세포(macrophage) 등 선천 면역에 작용하는 면역세포가 TNF-α 등의 사이토카인을 분비해 골수계 수지상세포(myeloid DCs)를 활성화시킨다. 

활성화된 골수계 수지상세포에서 분비하는 IL-12는 미접촉 T세포(naive T cell)를 TH1 세포로 분화시키며, IL-23는 TH17 및 TH22 세포의 성장과 증식을 유도함으로써 적응면역계의 과도한 활성화를 매개한다. 

이에 따라 TH1 세포는 IFN-γ와 TNF-α를, TH22 세포는 IL-22를, TH17 세포는 IL-17, IL-22, TNF-α를 분비하는데, 이 경로 중 IL-23이 매개하는 TH17 경로 활성화가 가장 우세한 과정으로 보고 있다. 

IL-23는 세포 내에서는 Tyk2-Jak2, STAT3 신호전달 경로를 통해 핵심적인 염증 매개물질의 유전자 전사(transcription)를 유도한다.

유리된 사이토카인은 각질형성세포 증식의 하부 신호전달 경로를 통해 각질형성세포가 과도하게 증식하도록 한다. 

또한 신생 혈관 매개체 및 내피 점착 물질(endothelial adhesion molecule)의 발현 증가, 병변 피부로 면역 세포의 침윤을 증가시킨다. 

현재 시판 중이거나 개발 중인 건선 치료제들은 상기의 병태생리에서 핵심적인 사이토카인(TNF-α, IL-22, IL-23, IL-17)을 타겟으로 하고 있다.

건선의 발병 인자
△외상(trauma)
무릎, 팔꿈치 등과 같이 펴거나 굽히면서 마찰이 발생하거나 경미한 외상에 노출되는 피부 부위에서 건선이 발생하기 쉽다. 

건선은 다양한 물리적, 화학적 염증성 피부 손상에 의해 유도되는 것으로 알려졌으며, 찰과상, 절개, 피부 마찰, 면도 등이 포함된다.  

△감염(infection)
T세포를 활성화시키는 박테리아 독소와 같은 특정 독소는 피부에서 림프구에 항원 노출을 유도하는 경향이 있어 건선 병변을 유발할 수 있다. 

감염에 의한 건선 발병은 15~76%에 해당하는 것으로 알려졌으며, 한 연구에서는 S. pyogenes 감염과 건선 간의 상관성이 제시됐다. 

△비만(obesity)
일부 연구에서 비만이 건선의 원인이 될 수 있다고 제시한 반면, 다른 연구에서는 건선이 비만을 유발할 수 있다고 제시됐다. 

미국 간호사건강연구(Nurses Health Society, NHS)에서는 건선과 높은 체질량 지수(BMI) 간 상관성이 보고됐다. 

건선의 마우스 모델에서 고지방 식이는 건선의 면역 반응에 영향을 미침으로써 피부 염증을 악화시키는 것으로 제시됐다. 

△약물(drugs)
리튬, 코르티코스테로이드제, 항말라리아제, 베타차단제와 같은 많은 약물들이 건선을 촉발할 수 있는데, 이 중에 가장 잘 알려진 약물이 베타차단제인 practolol이다. 

심장 선택적이지 않은 다른 베타차단제(propranolol, pindolol 등)도 건선 병변을 유발하는 것으로 제시됐다.

△스트레스(stress)
스트레스는 질병의 유도에 관여하는 것으로 알려졌으며, 스트레스 사건과 건선 발병 간 시간차는 보통 한 달 이내로 알려졌다. 

한 연구에서 긁기, 스트레스와 같은 행동 패턴으로부터 심각한 건선 증상이 발현되며, 스트레스 호르몬이나 카테콜아민 등이 면역계 조절이 관여하는 것으로 제시됐다.

△흡연(smoking)
흡연자의 경우 건선 발생이 더 높았으며, 흡연량이 많을수록 건선의 위험이 함께 증가하는 용량-의존적 상관성도 제시됐다. 

흡연자에서 건선의 위험성은 여성에서는 비흡연자 대비 2.5배, 남성에서는 비흡연자 대비 1.7배 더 높은 것으로 나타났다.

건선의 재발과 세포 상처
건선 병변은 치료를 통해 치유(resolution)된 이후에 재발이 잘 되는 경향이 있어 완치가 어려운 질환으로 여겨지고 있다. 

건선 환자들은 치료가 완료된 기존의 병변 부위에서 다시 건선이 발생하는 경우가 많아 종종 좌절감을 느끼게 된다. 

임상적으로 완전히 치유돼 맨눈으로는 보이지 않던 병변이 치료 중단 후 수개월 이내에 바로 그 동일한 부위에서 재발하는 것이다. 

즉, 이는 건선을 재발시킬 수 있는 병태생리에 관여하는 핵심적인 세포 또는 분자 수준의 무언가가 병변 부위에 계속 남아 있다가 다시 작용할 수 있음을 의미한다. 

이를 설명하기 위해 최근 제시되고 있는, ‘세포 상처(cellular scar)’ 또는 ‘분자적 상처(molecular scar)’에 따르면 임상적으로 치유된 병변 부위에 조직 상주 기억 T세포(tissue-resident memory T cell, TRM) 등이 잔존해 작용한다고 보고 있다. 

조직 상주 기억 T세포(TRM)는 임상적으로 병변이 치유된 이후에도 IL-17과 같은 사이토카인을 생산하는 능력을 계속 보유하고 해당 부위에서 남아 있다가, 이후 촉발인자에 반응해 각질형성세포에 신호를 보내 다시 증식을 자극한다는 것이다. 

또한 진피에 잔존하는 CD4+ TRM는 IL-22 mRNA를, 표피에 상주하는 랑게르한스세포(Langerhans cells, LCs)은 IL-23 mRNA를, CD8+ TRM은 IL-17을 생성함으로써 병변의 재활성에 참여한다. 

이와 같이 질병 자극에 의해 잔존하던 랑게르한스세포와 T세포가 염증성 사이토카인을 다시 분비함으로써 동일한 부위에서 염증 반응으로 건선이 재발한다고 제시됐다.


건선에서 세로토닌의 역할
최근 건선의 병태생리에서는 신경내분비 기관으로서 피부에서 세로토닌 시스템의 역할이 조명되고 있다. 

세로토닌(serotonin, 5-HT)은 건선 동반 질환의 하나인 우울증과 관련된 신경전달물질로, 피부에서도 항상성 유지에서 중요한 역할을 수행한다. 

세로토닌은 피부와 신경계를 연결하는 양방향 상호작용을 매개하며, 피부 면역에는 세로토닌 시스템이 관련된다. 

피부의 면역 세포와 비면역 세포는 세로토닌의 합성이나 운반에 관여하며, 반대로 이들 세포막에 존재하는 세로토닌 수용체를 통해 세로토닌의 조절을 받는다고 알려졌다. 또한 면역계나 피부세포에서 생성된 사이토카인은 세로토닌 시스템의 활성을 조절한다. 

건선 환자의 피부에서는 세로토닌의 발현이 증가했으며, 세로토닌이 각질형성세포의 분화에 영향을 미칠 수 있다는 가설이 제시됐다. 

건선 피부에서는 염증 억제에 관여한다고 알려진 세로토닌 수용체인 5-HT1AR의 발현이 낮은 반면, 가려움증을 매개하는 5-HT3R의 발현이 증가한 것으로 제시됐다. 

또한 건선 환자의 염증성 세포나 림프구에서 염증 세포의 사멸을 조절하는 5-HT 수송체(5-HT transporter, SERT)의 발현이 증가했으며, 증가 정도는 건선의 중증도와 만성 스트레스와 상관성이 있었다. 

결론
건선은 호전과 악화가 반복되는 만성 염증성 질환으로 피부에만 국한되지 않으며, 특이적으로 동일한 피부 부위에서 병변이 재발하는 경향을 갖는다. 

건선의 발병에는 유전적 소인이 가장 큰 영향을 미치며, 피부의 염증 반응을 자극하는 환경, 행동 요인 등에 의해 악화될 수 있어 이러한 촉발 인자들을 피하는 것이 필요하다. 

현재까지 건선의 병태생리에 대해 완전히 규명되지는 않았으나, 과도한 적응 면역을 활성화시키는 주요 면역 세포와 사이토카인의 신호전달 경로가 밝혀지면서 이를 타겟으로 하는 다양한 치료제들이 개발되고 있다.

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