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건선 치료의 최신 지견 <2>

IL-17, IL-23 저해하는 생물학적 제제 도입

2020-11-16 05:50:56 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

[지난호에 이어서]
최근 건선의 치료법
중등도 및 중증 건선(Moderate to severe psoriasis)
△경구 전신 치료제(oral systemic treatment)
중등증 및 중증 건선에 사용되는 생물학적 제제가 등장하기 전에는 methotrexate, apremilast, acitretin, cyclosporine 등의 경구 약제가 사용돼 왔다. 

이러한 건선 경구 제제의 효능은 일반적으로 cyclosporine을 제외하고 대체로 생물학적 제제보다 낮은 편이다. 

그러나 생물학적 제제 사용에 제한이 있는 환자나 비주사 요법을 선호하는 경우 선택될 수 있다. 약물마다 부작용 프로파일이 매우 상이하고, 금기와 주의사항이 복잡한 약물이 존재하므로 경구 제제의 선택 시 이를 고려해야 한다. 

2017년 건선의 경구 투여 약물로 dimethyl fumarate (DMF) 제제(Skilarence)가 성인의 중등증 및 중증 판상 건선 치료제로 유럽에서 승인됐다. 

가장 흔한 이상사례는 치료 초기에 홍조 및 위장관계 부작용이 나타날 수 있다. 

DMF는 nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2), nuclear factor kappa B (Nf-κB)에 작용함으로써 항염 활성을 나타내는 것으로 제시되고 있다. 

개발 중인 후보 약물
△생물학적 제제(Biologics)
건선 또는 건선성 관절염을 적응증으로 해 3상 임상 단계에 있는 후보 약물 위주로 살펴보면, 생물학적 제제로는 현재 임상에서 사용 중인 중등증 및 중증 건선의 생물학적 제제의 주요 타겟인 IL-17, IL-23을 억제하는 단일클론 항체 후보 약물(nitakimab, bimekizumab, mirikizumab)이 개발 중에 있다. 

△경구제(Oral treatments)
경구 후보 약물로는 Tyk 인산화 효소 억제제(deucravacitinib), A3 아데노신 수용체 효현제(piclidenoson), neurokinin-1 수용체 길항제(serlopitant) 등이 현재 임상 3상 단계에 있다. 

Deucravacitinib (BMS-986165)의 타겟인 tyrosine kinase 2(TYK2)는 건선 등 면역 관련 질환에 관여하는 IL-12, IL-23, 제1형 및 제2형 인터페론 수용체 활성화에 작용한다. 

Piclidenoson은 A3 아데노신 수용체의 선택적인 효현제로 NF-κB 신호전달을 조절함으로써 IL-17, IL-23 발현을 감소시키는 것으로 알려졌다. 

Serlopitant는 원래는 과민성 방광의 치료제로 개발됐으며, 최근 건선, 아토피피부염과 관련된 소양증 치료를 위해 가려움증에 관여하는 neurokinin-1 수용체(NK1R)의 길항제가 개발 중에 있다. 

기존에 류마티스 관절염이나, 강직성 척추염에 승인된 야누스 키나아제(janus kinase) 1 억제제 계열 약제(filgotinib, upadacitinib)도 건성 관절염에 대해 3상 단계 또는 승인 전단계(preregistration)에 있다.  

△외용제(Topicals)
임상 3상 단계에 있는 tapinarof는 특정 선충(nematode)의 공생 박테리아로부터 발견된 자연 유래 소분자 비스테로이드성 항염 물질이다. 

Tapinarof는 aryl hydrocarbon 수용체 (AhR)에 작용해 피부 방어 기능을 강화하고 염증성 사이토카인(IL-2, IL-13, IL-17A, TNF-α, IFN-γ)을 감소시키는 것으로 나타났다. 

Pefcalcitol은 비타민 D 유도체와 결합된 국소 PDE-4 억제제로 cAMP의 분해를 저해해 염증성 사이토카인을 감소시키는 기전으로, 현재 승인 전단계에 있다.


결론
건선은 복합적이고 다요인적인 병태생리로 인해 완치가 어렵고 재발이 빈번한 만성 염증성 질환으로 지속적으로 관련 치료제 개발이 진행되고 있다. 

건선의 병태생리에서 핵심적인 사이토카인인 IL-23과 IL-17을 저해하는 생물학적 제제가 도입되면서 중등증 및 중증 건선의 치료 옵션이 확대돼 표적 치료를 통해 기존보다 개선된 임상 결과를 얻을 수 있게 됐다. 

이러한 진보를 바탕으로 현재 이 계열의 신규 약물뿐 아니라, 별개의 신호전달 경로를 겨냥하는 후보 약물들이 개발 중에 있다. 

특히 주사 투여가 필요한 항체 약물의 단점을 극복할 수 있는 신규 기전의 경구 약제나 외용제 후보 약물도 개발 중에 있어 향후 다양한 치료 옵션을 제공할 수 있을 것으로 보인다. 

더불어 최근 전 분야에서 활용되는 유전학적 연구를 활용해 건선의 유전적 소인을 파악하고 임상적 표현형이나 개인마다 차별적인 면역학적 프로파일에 부합하는 차별적 치료법 개발을 통해 향후 개별화, 맞춤형 건선 약료의 도래를 기대해 본다. 

References
Drugs. 2018 Jan;78(1):123-130
Exp Dermatol. 2018 Jun;27(6):611-624
JAMA. 2020 May 19;323(19):1945-1960
Int J Mol Sci. 2019 Mar 23;20(6):1475
J Clin Aesthet Dermatol. 2019 Dec;12(12):28-34
J Immunol Res. 2018 May 15;2018:2310970
J Invest Dermatol. 2017 Oct;137(10):2110-2119
JEADV 2017, 31, 1616-1626
N Engl J Med. 2018 Oct 4;379(14):1313-1321
Adis Insight: https://adisinsight.springer.com/

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