팜리서치 배너 Thank You Pharmacists_메시지 선정
제놀 푸로탑 탁센 순발력 테스트 탁센 웹툰복약상담
  • HOME
  • 대한약사저널
  • 이슈 트랜드
한국콜마

관상동맥질환 치료제의 최신 지견 <2>

지질저하제에서 염증반응 관련으로 초점 이동

2020-12-21 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

<지난호에 이어서>
심혈관 질환에서 당뇨병 치료제
당뇨병 환자에서 당화혈색소(HbA1c)가 1% 증가할 때 심혈관 사건의 위험이 18% 증가하며, 12~14% 증가하는 경우 사망 위험 증가와 관련된 것으로 알려져 왔다. 

대부분 당뇨병 환자는 심혈관 질환으로 사망하며, 고혈당 자체가 죽상경화증과 심부전의 병태생리에 기여한다. 

그러나 기존의 혈당 저하제(metformin, sulfonylurea, PPAR agonist, thiazolidinedione, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor)는 혈당 저하 효능에도 불구하고 제2형 당뇨병의 심혈관 합병증 위험을 감소하지 못했다. 

반면 제2형 당뇨병 환자에서 SGLT-2 저해제와 GLP-1 수용체 효현제의 심혈관계 사건에 대한 임상적 유익성이 제시되면서 임상에서 중요한 옵션으로 고려되고 있다.

SGLT-2 억제제
포도당 수송체인 SGLT(sodium-glucose cotransporter)는 여러 아형이 존재하는데, SGLT-1와 SGLT-2가 가장 대표적이다. 

신장의 사구체에서 여과된 포도당은 모두 네프론을 따라 재흡수되며 약 90%는 SGLT-2를 통해, 10%는 SGLT-1을 통해 재흡수된다. 

SGLT-2 억제제는 신장에서 포도당의 재흡수를 억제함으로써 소변으로 배설을 증가시켜 인슐린과 관계없이 혈당을 낮춘다. 

SGLT-2 억제제 Empagliflozin은 미국 FDA에서 확립된 심혈관 질환과 제2형 당뇨병이 있는 환자에서 심혈관 사망 위험을 감소시키는 적응증이 인정되는 등 심혈관계 유효성에 대해 큰 관심을 끌고 있다. 

Empagliflozin의 EMPA-REG OUTCOME 임상 결과, 심혈관 질환이 있는 환자에서 심혈관 관련 평가 지표(심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)를 감소시키는 것으로 제시됐다. 

Empagliflozin은 또한 고위험군에서 심혈관계 사망과 심부전으로 인한 입원을 감소시켰다. 

이러한 효과는 체중 감량, 혈압 저하, 나트륨 감소, 신장의 혈액 동력학적 영향, 에너지 대사, 신경호르몬 영향과 같은 다양한 인자의 상호작용으로 인해 나타나는 것으로 보고 있다. 

또 다른 SGLT-2 억제제인 Canagliflozin은 혈당뿐 아니라 혈압, 체중, 알부민뇨증을 감소시키는 것으로 나타났다. 

Canagliflozin은 두 건의 CANVAS 임상에서 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환 위험이 증가한 사람에서 심혈관 사건 위험성을 낮췄으며, 심부전의 과거력이 있는 사람에서 임상적 이익이 더 큰 것으로 제시됐다. 

향후 명확한 기전을 규명함으로써 이러한 효과가 모든 SGLT-2 저해제의 계열 효과에 해당하는 것인지 아니면 Emplagliflozin 등에 특이적인 것인지에 대한 연구가 필요하다. 


GLP-1 수용체 효현제
글루카곤-유사 펩타이드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)은 인크레틴(incretin)으로 펩타이드 호르몬이다. 

GLP-1은 음식 섭취 시 장의 내분비 L세포와 뇌간의 특정 뉴런에서 생성, 분비되며 높은 혈당에 반응해 인슐린 분비를 증강시킴으로써 혈당을 감소시킨다. 

내인성 GLP-1은 주로 디펩티딜 펩티다제-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)에 의해 신속하게 분해돼 반감기가 약 2분 정도로 짧기 때문에 10~15% 정도만 순환으로 진입하게 된다. 

따라서 GLP-1의 작용을 증가시킬 수 있는 GLP-1 수용체 효현제와 DPP-4 억제제가 약물로서 개발됐다. 

GLP-1 기반 치료제는 insulin, sulphonylurea와 달리 체중 감량 효과가 있으며, 저혈당 위험이 낮은 특성이 있다.

Liraglutide는 1일 1회 투여하는 인간 GLP-1 유도체로 제2형 당뇨병이나 비만 치료에 사용된다. 

Liraglutide는 내인성 GLP-1과 동일한 수용체에 결합해 인슐린 분비를 촉진하며, 혈당이 높을 때만 인슐린 분비를 증가시킴으로써 식사 시 증가하는 고혈당을 개선한다. 

심혈관 질환 발병 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 liraglutide를 표준 치료에 추가하는 경우, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등으로 인한 사망률이 감소했다(LEADER 임상). 

심혈관이나 다른 질환으로 인한 사망률도 liraglutide군에서 더 낮았으며, 투약 중단을 초래하는 가장 흔한 부작용은 위장관 부작용으로 나타났다. 

Semaglutide는 약 1주 반감기를 갖는 지연형 GLP-1 유사체로, 심혈관 질환 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌출혈을 대조군 대비 유의하게 감소시켰다. 

상기의 empagliflozin과 liraglutide는 모두 중등도 혈당 감소 효과를 갖는 약물로, 이 약물의 심혈관계 영향은 혈당 저하 이외의 별도의 작용에 기인하는 것으로 보고 있다. 

해당 약물이 어떠한 타겟에 작용해 심혈관계 질환의 병태생리에 관여하는지 규명함으로써 새로운 기전을 갖는 약물 개발이 가능할 것이다. 

결론
죽상경화증은 고콜레스테롤혈증과 염증이 병태생리 과정의 주축을 이루는 질환이다. 

최근 염증질환으로서 관상동맥질환의 개념이 대두되면서 내피세포 손상과 염증 반응에 관여하는 면역 세포의 선천/적응 면역 반응, 화학 주성인자 등에 대한 신호전달을 규명하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 

Canakinumab은 기존의 지질저하제 중심의 관상동맥질환 치료제 개발에서 염증 반응을 타겟으로 하는 신약 개발의 패러다임의 전환을 가져왔다. 

현재 연구 중에 있는 IL-6, NLRP3 inflammasome과 같은 새로운 타겟을 겨냥한 치료 전략은 표준 치료에도 불구하고 염증 반응에 의해 관상동맥질환 위험성이 높은 환자에 중요한 옵션으로 제공될 수 있을 것으로 기대해 본다. 

더불어 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 합병증에 도움을 줄 수 있는 SGLT-2 억제제와 같이 기존 치료제의 심혈관계 영향에 대한 지속적인 임상 평가도 필요할 것이다. 

참고문헌
1) Adv Exp Med Biol. 2020;1177:297-339
2) J Am Coll Cardiol. 2018 Oct 9;72(15):1856-1869
3) J Clin Med. 2019 Jul 26;8(8):1109
4) J Clin Med. 2019 Nov 26;8(12):2072
5) Trends Mol Med. 2020 Aug;26(8):744-757

디어미순 런칭 캠페인

디어미순 런칭 캠페인
한국 팜비오 오라팡 광고 오성메디-s

기사의견 달기

※ 다른 사람의 권리를 침해하거나 명예를 훼손하는 댓글은 관련 법률에 의해 제제를 받을 수 있습니다.
※ 타인에게 불쾌감을 주는 욕설 등 비하하는 단어들은 표시가 제한됨을 알려드립니다.
이름 비밀번호 스팸방지코드 새로고침
0/200