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류마티스 관절염 병태생리의 최신 지견

활막에 염증이 발생…안구·구강 건조증 등 영향

2021-01-04 05:50:56 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 관절에 발생하는 활막염(synovitis)을 특징으로 하며, 관절 이외의 인체 기관에도 영향을 미치는 자가 면역성 질환이다. 
류마티스 관절염이 진행되면 관절의 파괴가 시작되고 침범한 관절에 변형을 일으킴으로써 비가역적인 기능 이상을 유발한다. 류마티스 관절염의 자가 면역 반응은 변형된 자가 단백질을 면역원으로 인식하는 면역 이상으로 인해 발생한다. 
자가 면역 반응은 자가 항체를 생성하며, 관절을 둘러싸는 활막 세포와 항원제시세포를 활성화시킴으로써 다양한 염증 인자를 생성한다. 이로 인해 연골과 뼈를 침범하는 판누스(pannus) 조직이 생성되고 기질 분해 효소와 파골세포가 활성화됨으로써 연골과 관절의 파괴가 진행된다. 
류마티스 관절염의 자가 면역성 염증 반응의 병태 생리 과정과 류마티스 관절염의 발병에 관여하는 위험 인자에 대해 소개하고자 한다.

류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 활막염을 특징으로 하는 자가면역 염증성 질환으로 주로 30대에서 50대 여성에서 약 1/150의 빈도로 발생하는 것으로 알려졌다. 

국내에서도 류마티스 관절염은 자가 면역성 질환 중 흔한 질병으로 유병률은 0.3% 정도이며 50~60대 여성에서 발병률이 높은 편이다. 

류마티스 관절염의 발병에는 HLA-DRB1과 같은 유전적 위험 인자와 더불어 흡연, 장내 미생물(microbiota), 후생유전학적 변형 등과 같은 비유전적 인자가 복합적으로 작용한다. 

이러한 류마티스 관절염의 소인이 있는 사람에서 자가 면역 반응이 개시되면서 류마티스 관절염의 병리학적 과정이 진행된다. 류마티스 관절염의 첫 번째 임상 증상이 나타나기 몇 년 이전부터 변형된 자가 단백질에 대한 자가면역 반응이 시작된다. 

이는 활막에 염증을 유발하고 면역 세포의 침윤과 판누스(pannus) 조직을 형성하도록 하며, 이후 확립된 류마티스 관절염(established RA)으로 진행하게 된다. 


류마티스 관절염의 증상
류마티스성 관절염의 특징적인 증상은 아침 시간에 관절이 30분 이상 뻣뻣해지는 조조강직이다. 

대부분 환자는 발병 시점부터 강직 증상을 호소하는데, 잠에서 깨면서 손가락을 움직일 때 불편하며, 특히 주먹을 쥐는 것이 불편하다고 호소한다. 

이와 함께 관절통이 나타나며, 주로 부종과 운동 제한이 동반된다. 

류마티스 관절염에서 관절의 침범은 일반적으로 손과 발의 작은 관절에서 시작해 점차 큰 관절로 진행된다. 

특히 근위지간 관절과 중수지 관절에 많이 발생하며, 손가락 이외에 발가락 관절, 무릎, 발, 손, 팔꿈치, 경추에서 주로 나타난다. 

침범된 관절은 염증성 병변으로 인해 부종, 홍반, 화끈거림이 동반되며 일반적으로 양측성, 대칭성 복합 관절을 침범한다. 

관절 파괴가 진행되면서 다양한 관절 변형이 관찰되며, 특징적으로 손가락의 단추구멍 변형(boutonniere deformity), 백조목 변형(swan neck deformity)이 있으며, 족부 변형으로는 무지외반증(hallux valgus)이 있다. 

환축추 아탈구(atlantoaxial subluxation)가 있는 경우, 후두 신경통과 손의 저림이 발생할 수 있으며, 염증이 건(tendon)으로 확대되면 방아쇠(trigger) 손가락이나 손목 부종으로 손목굴증후군이 나타날 수 있다.


류마티스 관절염은 발병 후 만성 경과를 거치게 되는데 만성적인 관절의 염증, 통증, 강직이 복합 관절에 발생하고 시간 경과에 따라 관절이 변형돼 운동 장애로 인해 삶의 질이 현저히 저하될 수 있다. 

류마티스 관절염이 발병한 후 적절하게 치료되지 않는 경우 염증으로 관절의 파괴가 급격하게 진행돼 비가역적인 관절 변형으로 영구적인 관절 기능의 손상이 발생하게 된다. 

따라서 류마티스 관절염은 조기 진단과 적절한 치료가 매우 중요하다.

또한 환자는 권태감, 피로, 열과 같은 전신 증상을 호소하는 경우가 종종 있으며, 질병 경과에 따라 관절 이외에 전신의 다른 장기에도 영향을 미칠 수 있다. 

환자에서 높은 비율로 동반되는 증상에는 각결막염과 관련된 안구 건조증(45%), 침샘염으로 인한 구강건조증(40%), 압박성 신경병증과 관련된 손발 저림(25%), 간질성 폐렴(interstitial pneumonia)으로 인한 숨가쁨이나 건성 기침(15%) 등이 있다. 

간질성 폐렴과 같은 관절 외 기관의 침범은 류마티스 관절염의 예후에 직접적으로 영향을 미친다. 

항류마티스 약제의 장기 복용으로 신장이나 폐, 피부 등에 합병증이 유발될 수 있다. 

신체의 기능 이상과 운동 장애, 약물 부작용 등으로 인해 류마티스 관절염 환자의 수명은 정상인 대비 10년 이상까지 단축되는 것으로 알려졌다. 

류마티스 관절염의 병리학적 소견
류마티스 관절염의 가장 핵심적인 병리학적 소견은 활막에 염증이 발생하는 활막염이다. 

정상 활막은 1~2개의 층으로 구성된 얇은 활막 세포로 덮여 있는데, 류마티스 관절염에서는 T세포, B세포, 대식세포, 형질세포 등의 염증세포가 침윤해 활막세포가 증식하고 혈관 신생이 진행된다. 

또한 다양한 사이토카인이 분비되며 단백질의 분해를 조절하는 여러 종류의 효소가 발현된다. 

활막에서 염증 세포의 침윤과 활막 세포의 증식은 활막을 더 두껍게 만들고, 일부는 인접한 연골과 뼈를 국소적으로 침습해 파괴하는 판누스(pannus) 조직을 형성한다.


임상검사에서는 약 80% 환자에서 류마티스 인자(rheumatoid factor, RF)가 양성으로 나타내는데, 이 지표는 건강한 사람이나 간질환 환자에서도 양성으로 나타날 수 있다. 

항-CCP 항체(anti-cyclic citrullinated peptide antibody)의 민감도와 특이도는 90% 이상으로 류마티스 관절염 환자에서 질병이 발생하기 이전에 양성으로 검출돼 류마티스 관절염의 진단 및 예측에 유용한 검사로 여겨지고 있다.

항-CCP 항체나 류마티스 인자(rheumatic factor, RF)의 수준이 높은 환자에서는 관절 파괴가 더 급속하게 일어나는 경향이 있다. 

염증과 관련해 적혈구침강속도(ESR) 및 C-반응성단백(CRP) 수치의 증가가 나타나며 모두 질병 활성과 관련해 증가한다. 

세포외 기질을 구성하는 주요 구조 단백질을 파괴하는 기질분해효소인 ‘세포외기질 금속함유 단백분해효소-3(matrix metalloproteinase-3, MMP-3)’의 발현이 관절 조직에서 증가한다. 

류마티스 관절염의 발병 기전
류마티스 관절염에서 자가 면역의 개시는 단백질에 존재하는 아미노산 중 아르기닌(arginine) 잔기가 시트룰린화(citrullination)를 통해 시트룰린(citruline)으로 변형되면서 진행된다. 

이러한 ‘전사 후 변형(post-translational modification)’으로 형성된 비정상적인 단백질이 새로운 항원결정기(epitope)로 작용하면서 점막에서 자가 면역 반응을 유발하는 것으로 보고 있다. 

적응 면역계의 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC)는 이 새로운 항원결정기를 외부물질로 인식하고 림프 조직에 있는 적응 면역 세포에 제시함으로써 면역 반응을 활성화시킨다. 

T세포는 자가반응성 T세포로 활성화돼 B세포로 하여금 자가항체(autoantibody)인 항시트룰린 펩티드 항체(anti-citrullinated peptide antibody, ACPA), 류마티스 인자(RF)를 생성하도록 한다. 

자가항체는 항원과 면역복합체를 형성해 조직에 축적돼 보체계를 활성화시켜 조직 손상을 유발하며, 활막염이 있는 조직에서는 혈관 신생이나 혈관 이완, 활막 세포의 증식, 림프구의 축적이 특징적으로 나타난다. 


활성화된 면역세포와 이로 인한 면역반응은 관절을 둘러싸는 섬유아세포 유사 활막세포(fibroblast-like synoviocyte, FLS), 대식세포 유사 활막세포(macrophage-like synoviocyte)와 활막 하층의 항원제시세포를 활성화시켜 활막염의 병소에서 다량의 염증성 사이토카인을 생산한다. 

염증이 확산되면서 연골과 뼈를 침윤하는 판누스 조직을 형성한다. 

점막 하층에서 자가 면역 활성과 T세포, B세포, 대식세포 등 면역세포의 침윤은 염증 인자 및 자가 항체의 과도한 생성, 활막 혈관의 누출을 촉진한다. 

사이토카인에 의해 자극된 활막세포는 MMP를 생성해 활액에 분비함으로써 연골의 분해를 촉진한다. 

활막세포와 림프구는 receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL)를 발현해 파골세포의 성숙과 활성화를 유도한다. 

기질 분해 효소와 RANKL/RANK/OPG 시스템의 불균형으로 연골과 관절의 파괴가 일어난다.


참고문헌
1) Cells. 2020 Apr 3;9(4):880
2) Inflammation and Regeneration 2020;40:20
3) Int J Mol Sci. 2020 Oct 25;21(21):7916
4) J Korean Med Assoc 2020 July;63(7):422-430
5) Korean J Medi 2009;76(1):1-6
6) Med Princ Pract. 2018;27(6):501-507
7) Nanomedicine. 2016 May;12(4):1113-1126
8) Lab test online (https://labtestsonline.kr/tests/ccp)

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