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류마티스 관절염, 유전적·환경적 요인 발생

자가면역 개시·연골 파괴 등 치료제 개발 핵심 타깃

2021-01-11 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 관절에 발생하는 활막염(synovitis)을 특징으로 하며, 관절 이외의 인체 기관에도 영향을 미치는 자가 면역성 질환이다. 
류마티스 관절염이 진행되면 관절의 파괴가 시작되고 침범한 관절에 변형을 일으킴으로써 비가역적인 기능 이상을 유발한다. 류마티스 관절염의 자가 면역 반응은 변형된 자가 단백질을 면역원으로 인식하는 면역 이상으로 인해 발생한다. 
자가 면역 반응은 자가 항체를 생성하며, 관절을 둘러싸는 활막 세포와 항원제시세포를 활성화시킴으로써 다양한 염증 인자를 생성한다. 이로 인해 연골과 뼈를 침범하는 판누스(pannus) 조직이 생성되고 기질 분해 효소와 파골세포가 활성화됨으로써 연골과 관절의 파괴가 진행된다. 
류마티스 관절염의 자가 면역성 염증 반응의 병태 생리 과정과 류마티스 관절염의 발병에 관여하는 위험 인자에 대해 소개하고자 한다.

<지난호에 이어서>
류마티스 관절염의 위험인자
류마티스 관절염 환자의 전 유전체 분석(genome-wide analysis) 결과 human leukocyte antigen D-related B1 (HLA-DRB1) 유전자가 가장 관련성 있는 질병 감수성 유전자로 밝혀졌다. 

이 외에 다른 유전자들(PTPN22, CTLA4, STAT4, TNFAIP3, CCL21, PADI4)과의 상관성도 제시됐다.

반면 흡연, 치은염(gingivitis), 장내 박테리아 균총 등의 전형적인 환경 인자는 후성유전체(epigenome)를 조절해 히스톤과 DNA의 탈메틸화(demethylation)를 통해 염증성 사이토카인의 전사를 유도하는 것으로 나타났다. 

유전적, 환경적 인자 간의 상호작용은 필라그린(filaggrin), 피브리노겐(fibrinogen)과 같은 세포외 기질 분자의 시트룰린화와 같은 후생유전학적 변형(epigenetic modulation)을 유발해 항원에 대한 면역 관용을 회피해 자가 면역(autoimmunity)을 유도한다.

이와 같이 흡연, 비만, 특정 세균(Porphyromonas gingivialis) 감염, 후생유전학적 변형과 같은 환경적 인자, HLA-DRB1과 같이 항원제시 과정에 영향을 미치는 유전적 다형성, T세포, B세포의 기능, 사이토카인 생성, 면역세포 활성과 관련된 신호 전달 유전 인자 등이 모두 류마티스 관절염을 촉발시키게 된다. 

또한 활막 손상과 활막 섬유아세포의 과다 증식은 염증 반응으로 류마티스 관절염의 확립에 기여한다. 

이러한 위험 인자들은 자가 항원(autoantigen)의 변형을 유발하고 단백 분해 경향을 증가시켜 새로운 항원결정기 생성에 기여함으로써 류마티스 관절염의 발병 위험을 증가시킨다.


결론
류마티스 관절염은 유전적, 비유전적 소인이 있는 사람에서 변형된 자가 항원이 생성됨으로써 자가 면역 반응의 활성화로 발병하는 자가 면역성 질환이다. 

특히 활막에서의 판누스 형성과 활막 하부에서 일어나는 다양한 면역세포의 침윤이 류마티스 관절염의 확립에 기여하며, 관절 연골과 뼈의 손상을 유발한다. 

류마티스 관절염의 발병에는 다양한 유전 인자가 기여하며 환경 인자는 후생유전학적 변형 등을 통해 질병 관련 유전자 발현에 영향을 미치거나 자가 항원을 변형시킴으로써 자가 면역성에 관여하는 것으로 보인다.

최근 밝혀지고 있는 류마티스 관절염에서 자가 면역의 개시와 연골의 파괴에 관여하는 여러 세포와 매개체의 신호전달은 치료제 개발에서 핵심적인 신규 타깃으로 제공될 수 있을 것이다. 

참고문헌
1) Cells. 2020 Apr 3;9(4):880
2) Inflammation and Regeneration 2020;40:20
3) Int J Mol Sci. 2020 Oct 25;21(21):7916
4) J Korean Med Assoc 2020 July;63(7):422-430
5) Korean J Medi 2009;76(1):1-6
6) Med Princ Pract. 2018;27(6):501-507
7) Nanomedicine. 2016 May;12(4):1113-1126
8) Lab test online (https://labtestsonline.kr/tests/ccp)

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