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류마티스 관절염 약료의 최신 지견 <1>

GM-CSF, NLRP3, TLR 등 신규 표적 제시

2021-01-18 05:50:54 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

류마티스 관절염은 자가 면역의 병태생리로 인해 관절의 파괴와 기능 장애에 이를 수 있는 만성 염증성 질환이다. 류마티스 관절염의 치료 목표는 염증을 감소시키고 관절 손상을 예방해, 질환의 진행을 최소화함으로써 질병의 ‘관해(remission)’에 이르는 것이다. 류마티스 관절염의 약료에서는 질환의 활성도를 주기적으로 평가해 필요한 경우 약제를 추가하거나 변경하는 것이 중요하다. 진단 직후부터 질병조절 항류마티스제(DMARD)가 사용되며, 대부분 1차 선택약으로 methotrexate가 권고된다. Methotrexate 치료에도 지속적으로 활동성을 나타내는 경우에는 표적 치료제의 사용을 고려해야 한다. 류마티스 관절염 치료제는 항류마티스제의 큰 축인 고전적 합성 DMARD와 표적 치료제인 생물학적 DMARD, 표적 합성 DMARD(소분자 억제제)로 이루어진다. 최근 류마티스 관절염 병태생리 분야의 발견으로 GM-CSF, NLRP3, TLR 등 새로운 신호전달 경로에 관여하는 신규 표적이 제시되고 있다. [정리=약학정보원 학술정보센터]

류마티스 관절염 치료제의 분류
류마티스 관절염은 아직 완치가 가능한 질환으로 여겨지지는 않으나, 질병 초기에 발견해 적절한 약물 치료를 통해 관절의 변형을 예방하고 치료 결과를 개선할 수 있다.
 
또한 질병의 활성도(activity)를 주기적으로 평가함으로써 현재 사용 중인 항류마티스제의 약효가 불충분한 경우, 병용 요법을 시행하는 등 치료 방향을 수정해야 한다. 

류마티스 관절염이 적절하게 치료돼 달성할 수 있는, 관절염의 증상이 없는 상태를 '관해(remission)'라고 하는데, 관해에 이르는 것이 류마티스 관절염 약료의 목표라고 볼 수 있다. 

면역 이상과 질병 활성 조절에 사용되는 항류마티스제(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)가 대표적인 류마티스 관절염 치료제로 사용되며, 염증 억제를 위해 비스테로이드성 항염제(NSAIDs), 글루코코르티코이드(glucocorticoid)가 사용될 수 있다. 

DMARD는 크게 methotrexate와 같은 여러 면역 반응을 전반적으로 억제하는 고전적(conventional) DMARD와 표적 치료제로 나뉠 수 있다. 

최근 류마티스 치료 패러다임의 전환을 가져온 표적 치료제는 특정 표적에 특이적으로 결합해 작용하는 항체 약물(생물학적 DMARD, <그림1>의 'biological')과 소분자 저해제(표적 합성 DMARD, <그림1>의 'targeted')가 있다. 


고전적인 항류마티스제
류마티스 관절염은 관절의 파괴가 시작되기 이전에 관절염을 억제하고 염증의 활성도를 조절해 관절 손상을 억제해야 하므로 일반적으로 진단 후부터 즉각적인 중재를 시행한다. 

치료 전략은 질병의 활성도, 방사선 검사 결과, 합병증, 동반질환 등에 대한 전반적인 평가에 기반해 결정될 수 있다. 

고전적으로 사용되는 항류마티스제는 질병 자체의 조절을 목적으로 하므로 수주에서 수개월까지 사용된다. 

Methotrexate, hydroxychloroquine, sulfasalazine 등이 있으며, 효과적이지 않은 경우 leflunomide, 칼시뉴린 억제제인 tacrolimus가 사용될 수 있다. 

Methotrexate는 효과가 검증됐고 심각한 독성이 드문 편이기 때문에 진단 후에 초기 표준 치료 시, 금기가 아닌 경우 일차 치료제로 methotrexate가 권고된다. 

Methotrexate는 엽산에 대한 길항 작용을 통해 림프구와 활막세포의 증식을 조절함으로써 항류마티스 작용을 나타내는데 다른 고전적인 합성 DMARD보다 더 효과적이다. 

Methotrexate의 부작용에는 간기능 이상, 위장관 이상 등이 있고 엽산의 병용은 부작용 경감에 도움이 될 수 있다. 고령자에서는 골수 억제, 간질성 폐렴, 기회 감염, 림프 증식성 질환을 유의해야 한다.

Methotrexate가 금기인 경우에는 sulfasalazine 및 leflunomide가 권고된다. 글루코코르티코이드는 치료 중 관절염의 초기 발병이나 재발에서 통증과 부종을 경감하는 보조 요법으로 일시적으로 3개월까지만 사용한다.


표적 치료제
일차 치료제인 methotrexate를 최대 용량으로 증량했음에도 3개월 이내에 임상학적 개선이 없거나 6개월 이내에 관해가 전혀 없는 경우, 표적치료제인 생물학적 DMARD나 합성 타겟 요법제인 야누스 키나아제(Janus kinase, JAK) 억제제의 추가가 권고된다. 

만약 약 3~6개월 이후에도 치료 목표에 달성하지 못하는 경우 생물학적 DMARD나 JAK 억제제 종류의 변경을 고려할 수 있다. 

초기에 개발된 표적 치료제에는 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF) 억제제, 인터루킨-6 (interleukin-6) 억제제 등 사이토카인 차단제, T세포, B세포 활성 억제제 등의 생물학적 제제가 있다. 

이후 세포 내 염증 신호 전달에 관여하는 야누스 키나아제(janus kinase, JAK)를 억제하는 표적 합성 항류마티스제(소분자 억제제)가 개발됐다. 

기존 항류마티스 제제의 치료 반응이 불충분한 경우 사용되며, 류마티스 관절염의 염증 조절과 더불어 관절의 변형을 예방하는 효과도 알려졌다. 

표적 치료제는 잠복 결핵을 재활성화 하는 등 감염에 대한 취약성을 높이기 때문에 치료 시 이를 신중하게 고려해야 한다. 

생물학적 제제
생물학적 제제는 유전자 재조합 등으로 제작된 항체로 류마티스 관절염의 병태생리에 관여하는 사이토카인이나 면역 세포의 작용을 억제하는 약물이 있다. 

생물학적 DMARD는 합성 DMARD의 효과가 불충분한 경우 사용하며, TNF 억제제(etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab), IL-6 수용체 차단제(toclizumab), T세포 활성 조절제(abatacept), B 세포 활성 조절제(rituximab) 등이 있다. 

이 약물들은 강력하고 즉각적인 효과를 나타내며, 관절 파괴와 기능 이상의 진행을 장기간 예방할 수 있다. 

TNF 억제제는 류마티스 관절염에서 비정상적으로 조절됨으로써 자가 면역성 염증에 관여하는 TNF를 억제한다. 

생물학적 제제 중 가장 먼저 사용되기 시작한 약제로 주로 methotrexate와 병용된다. 

TNF는 육아종 형성에 중요한 기능을 하므로 이 제제 투여 시 결핵균에 대해 적절히 방어되지 않아 결핵 발병 위험이 증가할 수 있다. 

따라서 잠복결핵이 활성화되거나 신규 감염이 일어날 수 있으므로 사용 전 잠복 결핵 검사를 시행해 치료해야 한다. 

IL-6 수용체 차단제는 류마티스 관절염의 병태생리에서 중요한 사이토카인에 해당하는 IL-6의 수용체에 결합해 IL-6에 의한 염증 반응을 억제하는 항체 약물이다. 

Tocilizumab은 단독 혹은 methotrexate와 병용한다.

면역 세포의 활성을 억제하는 약물에는 T세포를 표적으로 하는 abatacept가 있다.

Abatacept는 세포독성 T림프구 항원-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)의 세포 외 도메인을 면역글로불린 G1의 Fc 부위에 결합시킨 수용성 단백질 형태이다. 

항원제시세포의 CD80/86과 결합해 T세포가 활성화되지 않도록 저해한다. Rituximab은 B세포 표면에 발현되는 CD20을 표적으로 해 B세포의 작용을 억제하는 단클론 항체이다. 

TNF 억제제에 반응이 없는 환자에 단독 또는 methotrexate와 병용한다. 

생물학적 DMARD는 폐렴, 결핵 및 다른 기회 감염과 같은 심각한 부작용에 대해 의학적 관리가 필요하며, 부작용의 예방과 치료 가이드라인이 확립돼 있다. 

예를 들어 결핵의 위험 인자가 있는 환자에서는 isoniazid의 예방적 투여가, 폐렴 위험 인자를 갖는 환자에서는 폐렴 백신 접종이 권고된다. <다음호에 계속>

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