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류마티스관절염 약료의 최신 지견 <2>

환자 병리학적 특성 따른 치료적 접근 가능 전망

2021-01-25 05:50:55 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

류마티스관절염은 자가 면역의 병태생리로 인해 관절의 파괴와 기능 장애에 이를 수 있는 만성 염증성 질환이다. 류마티스관절염의 치료 목표는 염증을 감소시키고 관절 손상을 예방해, 질환의 진행을 최소화함으로써 질병의 ‘관해(remission)’에 이르는 것이다. 류마티스관절염의 약료에서는 질환의 활성도를 주기적으로 평가해 필요한 경우 약제를 추가하거나 변경하는 것이 중요하다. 진단 직후부터 질병조절 항류마티스제(DMARD)가 사용되며, 대부분 1차 선택약으로 methotrexate가 권고된다. Methotrexate 치료에도 지속적으로 활동성을 나타내는 경우에는 표적 치료제의 사용을 고려해야 한다. 류마티스관절염 치료제는 항류마티스제의 큰 축인 고전적 합성 DMARD와 표적 치료제인 생물학적 DMARD, 표적 합성 DMARD(소분자 억제제)로 이루어진다. 최근 류마티스관절염 병태생리 분야의 발견으로 GM-CSF, NLRP3, TLR 등 새로운 신호전달 경로에 관여하는 신규 표적이 제시되고 있다. [정리=약학정보원 학술정보센터]

<지난호에 이어서>
표적 치료제
표적 합성 항류마티스제(소분자 억제제)
발병 기전에 관여하는 특정 타겟 분자를 저해하는 화합물인 표적 합성 항류마티스제는 소분자 억제제로 불리기도 한다. 

표적 합성 항류마티스제는 염증성 사이토카인에 대한 수용체의 세포 내 부분에 존재하면서 세포 내로 신호를 전달하는 야누스 키나아제(janus kinase, JAK)을 타깃으로 하는 약물이다.

JAK 억제제는 경구 투여가 가능한 장점이 있으며 약물마다 특정 JAK 아형(subtype)에 대한 선택성에 차이가 있다. 

JAK 억제제 중에 가장 먼저 사용된 것은 tofacitinib이며 이후 baricitinib이 개발된 후 국내에는 최근 2020년 1월에 peficitinib, 6월에 upadacitinib이 허가 승인됐다.  


면역 세포의 표면에서 IL-6, IL-2, IL-15, 제1형 및 2형 인터페론, GM-CSF 등이 각각의 수용체와 결합하면 JAK이 활성화돼 STAT 이량체를 핵으로 이동시켜 관절 염증과 조직 손상을 유도하는 유전자 발현을 촉진한다. 

JAK 억제제는 세포내 신호 전달을 저해하는 다중 타깃 효과를 가지므로 사용 전 스크리닝과 치료 중 모니터링을 엄격하게 수행해야 한다. 

JAK 억제제는 심각한 감염, 간 질환, 신장 질환, 혈액 세포 이상이 있는 환자에서 사용해서는 안 되며, 대상포진 및 림프종 등의 악성 종양과 같은 감염 위험성과 관련해 장기간 안전성 확립에 대한 필요성이 제시됐다.


류마티스관절염의 약료
최초 류마티스관절염 진단 후, 비약물학적 치료와 함께 methotrexate와 글루코코르티코이드의 단기 사용은 관절 염증을 감소시킴으로써 환자의 30~50%에서 '관해/유의한 활성도 감소'가 나타난다. 

미반응성 환자는 고전적 합성 항류마티스제인 hydrochloroquine, sulfadiazine을 methotrexate 요법에 병용함으로써 추가적으로 관해를 유도할 수 있다. 

JAK 억제제 또는 생물학적 항류마티스제의 적용은 추가적으로 30~40% 환자의 '관해/유의한 활성도 감소'를 나타내는 것으로 보인다. 

최적 치료를 위해 개별 환자의 질병 상태와 약료의 유효성을 지속적으로 재평가해 시기적절하게 치료법을 조정하는 것이 중요하다. 

안정적인 관해를 최소 6개월간 유지하는 경우 부작용과 비용 감소를 위해 약 용량 감소 등이 고려될 수 있다.  


류마티스관절염의 신규 타깃 개발
NLRP3
류마티스관절염의 병태 생리에서 새로운 발견이 진행돼 신규 타깃이 제시되고 있다. 

NLRP3 (NOD-like receptor protein 3)은 NOD 유사 수용체(NOD-like receptor) 계열에 속하는 세포 내 센서(sensor)로 박테리아 감염 등 다양한 위험 신호에 의해 IL-1β의 분비를 조절하는 inflammasome 복합체를 형성할 수 있다.

최근 NLR inflammasome의 구성요소가 류마티스관절염 환자의 활막에 발현되는 것으로 밝혀짐으로써, 류마티스관절염 환자에서 inflammasome의 활성화가 염증성 사이토카인의 분비에 기여함을 제시했다. 

류마티스관절염 환자의 활액과 콜라겐 유도 관절염의 마우스 모델에서 NLRP3 inflammasome의 활성이 증가한 것으로 나타났다. 

실제로 선택적인 NLRP3 저해제(MCC950)를 투여한 결과, 관절의 염증과 골 파괴가 유의하게 감소했으며 in vivo에서 IL-1β의 생성이 감소하는 것으로 나타나 inflammasome 저해가 류마티스 관절염의 새로운 치료 전략으로 제시되고 있다. 


GM-CSF
GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)는 선천면역과 적응면역 반응을 연결하는 염증성 사이토카인이다. 류마티스관절염 환자의 활액과 혈장에서 GM-CSF 농도가 높게 나타났으며 류마티스관절염 환자의 활막 조직에서 GM-CSF 수용체(GM-CSFR)가 과다 발현된 것으로 보고됐다. 

실제로 콜라겐으로 유도된 관절염 마우스 모델에서 GM-CSF 신호전달을 억제하는 항체는 질환의 중증도를 개선하는 효과를 보였다. 

GM-CSFR 알파 사슬에 대한 항체인 mavrilimumab(CAM-3001)은 임상에서 대조군 대비 치료 반응율(ACR50)을 개선하는 것으로 나타났다. 

GM-CSF를 표적으로 하는 항체 약물로는 namilumab(MT203), lenzilumab(KB003), gimsilumab(MORAb-022) 등이 개발 중이다. 

Namilumab은 methotrexate 요법에 불충분하거나 항-TNF 제제에 불내성 혹은 불충분한 반응을 보이는 류마티스 관절염 환자 대상 임상에서 치료 반응률(ACR50)과 질병 활성도(DAS28-CRP)를 대조군 대비 유의하게 개선하는 것으로 나타났다. 

TLR
TLR4(Toll-like receptor 4)는 선천면역과 적응면역 반응의 개시와 유지에 중요한 역할을 수행한다. 

내인성 TLR4 리간드(crystalline, B8, tenascin C)는 활막에 존재하면서 류마티스관절염의 병태생리에서 TLR4에 의한 관절 염증을 촉진한다. 

콜라겐 유도 관절염의 마우스 모델에서, TLR4 결핍 마우스의 경우 대조군 대비 연골 파괴와 자가 항체(ACPA) 생성이 감소했으며 IL-17 수준도 더 낮게 나타났다. 

TLR4를 타겟으로 하는 최초의 항체인 NI-0101에 대한 2상 임상이 methotrexate에 불충분한 반응을 보이는 류마티스 관절염 환자에서 진행됐다. 

결과적으로 12주에 대조군 대비 치료 반응율(ACR50)의 유의한 개선이 나타나지는 않아, 향후 유효성 입증을 위한 추가 연구가 진행돼야 할 것으로 제시됐다. 


결론
그간 류마티스 관절염의 발병 기전에 대한 분자생물학적 기전이 새롭게 규명됨에 따라 이를 기반으로 하는 표적 치료제가 도입되면서 항류마티스제의 옵션이 다양해지고 있다. 

항류마티스제의 적절한 사용과 더불어 주기적인 약효 평가를 통해 류마티스 관절염의 관해에 도달함으로써 관절 파괴와 신체 기능 이상을 예방할 수 있다. 

특히 최근 유전체 및 약물유전체 연구 분야의 발달로 향후 류마티스 관절염의 유전 인자의 확인뿐 아니라 질병의 예후나 약물 반응을 예상함으로써 개별 환자의 병리학적 특성에 따른 치료적 접근이 가능할 것으로 전망된다. 

더불어 현재 진행 중인 새로운 표적을 겨냥한 신약 개발을 통해 머지않은 미래에 더 안전하고 효과적인 류마티스 관절염 치료제가 환자의 삶을 질 개선에 기여할 수 있기를 기대해 본다. 

References
1) Arthritis Res Ther. 2019 Aug 2;21(1):183
2) Cells. 2020 Apr 3;9(4):880
3) Immunotherapy (2013);5(9):955-974 
4) Inflammation and Regeneration 2020;40:20
5) J Korean Med Assoc 2020 July;63(7):422-430
6) Korean J Med 2005;69(6):581-589
7) Nat Rev Immunol. 2010 Mar;10(3):210-5
8) Semin Arthritis Rheum. 1993 Oct;23(2 Suppl 1):82-91
9) Ther Adv Musculoskelet Dis. 2018 Feb;10(2):29-3
10) Lexicomp online

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