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우울증 병태생리의 최신 지견 <1>

재생되지 않는 신경, 스트레스 회복 늦춘다

2021-02-01 05:50:55 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

주요우울장애(major depressive disorder, MDD) 혹은 주요우울증(major depression)은 흔한 기분장애 로 심혈관질환, 당뇨병, 뇌졸중, 암 등 다른 질환과도 관련되며 무엇보다 우울증 환자에서 자살위험성이 증가해 사망률에 기여하게 된다. 우울증의 발병기전은 아직까지 명확하게 알려지지 않았는데, 유전적?환경적 인자가 발병에 관여하고 아동학대 경험, 가족력, 스트레스 등이 위험인자로 제시되고 있다. 최근 유전적 소인과 환경적 영향이 어떠한 방식으로 상호작용하는지에 대해 연구되고 있으며, 질병의 취약성에 관여하는 유전 인자와 더불어 유전자 발현에 영향을 미치는 후생유전체(epigenome)에 대한 관심이 집중되고 있다. 또한 우울증의 병태생리에서 염증 반응과 면역계 이상, 시상하부-뇌하수체-부신축, 신경발생/신경가소성이 관여한다는 사실이 밝혀지고 있다. 이러한 우울증의 병태생리에 대한 새로운 접근을 통해 모노아민 가설에 기반한 기존 우울증 치료제의 한계를 극복할 수 있을 것으로 전망되고 있다.


우울증의 임상 양상
우울증은 오랜 전부터 인류의 삶에 큰 영향을 주고 있는 질환으로 우울증(depression)에 대한 기술은 고대 그리스 시대의 의학자인 히포크라테스(Hippocrates)와 갈레노스(Galen)까지 거슬러 올라간다. 

성인의 약 20%는 치료를 요하는 기분장애(mood disorder)를 앓고 있으며, 약 8%는 주요우울장애(major depressive disorder, MDD)를 겪는 것으로 제시되고 있다. 

주요우울장애는 남성보다 여성에서 흔히 발병하며 최초 발현은 젊은 층(12~24세)에서 1.4~1.9%로 가장 높았고 65세 이상에서는 1.3~1.8%로 젊은 층보다 낮은 편이다. 

주요우울장애의 병인은 다요인성으로 유전적인 영향은 약 35~40%에 해당하며, 그 외에 아동 학대 경험, 약물/알코올 남용, 최근 스트레스 사건, 사회적 고립, 환경오염, 사회경제적 상태, 교육 등의 환경적 인자가 관련된다. 

특히 아동기 동안 성적, 신체적, 감정적 학대 경험은 주요우울장애 발병 위험과 밀접하게 관련된다. 

이러한 인자들은 유전적 취약성이 있는 사람에서 유전자와 환경 간 상호작용을 통해 주요우울증의 사건(삽화, episode)을 유발하는 것으로 보고 있다. 

주요우울장애는 임상적으로는 중증도(경증, 중등도, 중증)나 아형(정신병형, 비정형형, 계절성, 멜란콜리형)에 따라 구분될 수 있다. 

우울증은 다양한 정신질환을 동반하는 경우가 많으며, 별도의 치료 없이 자연적으로 회복되는 경우에서부터 만성화되는 경우까지 매우 다양한 임상 경과를 나타낸다. 

우울증의 치료를 시행하는 경우 우울증 삽화는 3~6개월가량 지속되며 대부분 12개월 이내에 회복된다. 

우울증은 재발이 빈번해 거의 80% 환자에서 일생동안 최소한 한 번 더 삽화가 발생하는 것으로 보고되었다. 

특히 지속적으로 적절한 치료를 진행하지 않으면 재발 위험이 더욱 증가하며, 우울증이 있는 사람에서는 자살로 인한 사망 위험이 거의 20배까지 증가한다.  

우울증은 일반적으로 점진적으로 발병하나 일부에서는 갑작스럽게 발현되기도 하는데, 대부분 삽화성으로 삽화의 기간, 횟수, 양상은 개인에 따라 매우 다양하며 예측이 어려운 편이다. 

개인마다 여러 원인이나 병태생리가 발병에 관여함으로써 다양한 양상으로 우울증을 유발하며 동일 환자에서도 발현 시점마다 우울증 삽화가 달라질 수 있다. 

심리사회적 스트레스와 생물학적 스트레스(예를 들어 산후 기간 등)는 각기 다른 병태생리를 통해 우울증을 유발하며 치료제에 대해 선택적으로 반응하는 경우도 있다. 

주요우울장애는 인류의 건강에 막대한 영향을 미치는 질환이지만 아직까지 병태생리에 대해 규명되지 않은 부분이 비교적 많은 편이다. 

현재 임상에서는 기존에 제시된 모노아민 가설을 주축으로 중추의 모노아민 신경전달물질(monoamine neurotransmitter)을 조절하는 우울증 치료제가 개발돼 쓰이고 있다. 

그러나 이러한 약물에 반응하지 않는 환자가 상당 부분 존재하며 최근 제시되고 있는 우울증의 병태생리학적 개념은 여러 시스템이 관여하는 복잡성을 보이고 있다. 

기존 모노아민 가설과 더불어 새롭게 제시되고 있는 우울증의 병태생리학적 이해에 대해 소개하고자 한다. 

모노아민 가설
‘모노아민 가설(monoamine hypothesis)’은 항고혈압제인 reserpine이 모노아민 신경전달물질(세로토닌, 노르아드레날린, 도파민)의 양을 감소시키며, 이 약물을 복용하는 일부 환자에서 주요우울증 증상이 관찰되면서 제시됐다. 

reserpine은 중추신경계에서 모노아민의 저장을 고갈시키는 고전적인 항고혈압제이다. 


최초의 항우울제인 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCA)와 모노아민 산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitor, MAOI)는 각기 다른 타겟에 작용하나 공통적으로 중추의 신경 시냅스 틈에서 모노아민의 수준을 증가시키는 약물이다. 

TCA는 시냅스전 뉴런으로 모노아민의 재흡수를 차단하고 MAOI는 흡수된 모노아민의 분해를 저해함으로써 모노아민 신경전달을 증강시킨다. 

이러한 항우울제의 발견은 모노아민 가설을 뒷받침했으며 모노아민 가설에 기반한 추가적인 항우울제 개발을 촉진시켰다. 

현재 모노아민의 재흡수를 촉진하거나 분해를 억제해 신경전달을 증가시키는 약물이 주로 사용되고 있다.

그러나 우울증의 발병 원인을 단순히 중추신경계의 모노아민 결핍으로만 설명할 수 없다는 것이 최근의 견해다. 

모노아민 가설의 가장 결정적인 한계점은 모노아민을 타겟으로 하는 항우울제를 수 주 동안 복용해야 약효가 나타나는 데 이러한 지연된 반응을 설명하지 못한다는 점이다. 

항우울제는 투여 후 몇 시간 이내에 신경전달 시스템에 영향을 미쳐 시냅스에서 즉각적으로 모노아민을 증가시키므로 모노아민 가설에 따라 약효가 즉각적으로 나타나야 하나 실질적인 기분 변화는 2~4주의 지속적인 약물 치료 후에 발현되기 때문이다. 

주요우울장애의 30% 정도는 항우울제에 잘 반응하지 않는데, 이는 모노아민 가설 단독으로는 병태생리학적인 설명에 한계가 있음을 의미한다. 

최근 모노아민을 타겟으로 하는 우울증 치료제가 모노아민의 증가뿐 아니라 상대적으로 긴 시간이 소요되는 기전(유전자 발현 조절을 통한 신경가소성의 변화 등)을 통해 치료 효과에 관여한다고 제시되고 있다. 

신경발생과 신경가소성
우울증의 병태생리 분야에서 가장 중요한 발견 중에 하나는 신경발생(neurogenesis)과 신경가소성(neuroplasticity)의 개념과 관련된 것이다. 

신경발생이란 성인의 뇌에서 뉴런을 재생할 수 있는 만능 줄기 세포(pluripotent stem cell, PSC)로부터 새롭게 뉴런이 생성되는 것을 의미한다. 

신경가소성은 뉴런 수준에서 성장과 적응력을 뜻하는 광범위한 용어다. 

주요우울장애는 환경적 스트레스가 유발하는 만성적인 염증이나 시상하부-뇌하수체-부신축(hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPA 축)의 기능장애가 정상적인 신경가소성이나 신경발생을 저해함으로써 발병될 수 있다고 제시됐다. 

말초 코르티솔(cortisol) 수준의 변화와 염증성 기전은 세포 수준에서 뇌 기능에 영향을 미침으로써 궁극적으로 우울증을 유도할 수 있는데, 일차적으로 신경가소성을 저해하고 이로 인한 신경재생을 저해한다. 

만성 스트레스는 HPA 축의 정상적인 음성 피드백 기전을 상실하도록 해 HPA 축이 과도하게 활성화되도록 한다. 

이는 체내 글루코코르티코이드 수준을 증가시키고, 증가한 글루코코르티코이드는 신경형태학적으로 해마에 부정적인 영향을 미쳐(신경가소성 가설) 해마 용적을 감소시키고 해마의 치아이랑(dentate gyrus)에서 신경발생을 감소시킨다(신경발생 가설). 


특히 신경발생은 뇌유래신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)에 의해 조절되는데 주요우울증 환자의 혈청 BDNF와 백혈구의 BDNF mRNA 수준이 감소한 것으로 나타났다. 

특히 우울증의 유전적 소인이 있는 사람에서 최근 스트레스 사건은 뉴런의 기능과 생존에 필수적인 신경영양인자를 변화시키는 것으로 나타났다. 

또한 스트레스는 해마의 신경성장을 유발하는 신경보호 인자인 BDNF의 생성을 감소시켜 해마 신경의 위축을 유발하여 우울증의 병태생리에 관여한다. 

우울증의 약물학적/비약물학적 치료는 감소된 BDNF 수준을 정상화하여 우울증의 회복에 관여하고, 항우울제는 성인의 뇌에서 신경발생을 증가시켜 항우울 효과에 기여한다고 제시되었다. 

성인에서 신경발생의 증가는 HPA 축에서 글루코코르티코이드 매개 음성 피드백을 강화해 스트레스에 대한 회복탄력성(resilience)을 촉진하는 것으로 알려졌다. <다음호에 계속>

References
1) Adv Pharmacol Sci. 2019 Jan 3;2019:7943481
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