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예민한 뇌·신경이 만드는 불쾌한 아픔

편두통의 증상과 치료 <2>

2021-03-08 05:50:56 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

<지난호에 이어서>
신경혈관계와 신경전달
신경전달물질
1. Serotonin(5-hydroxytrytamine, 5-HT)
Serotonin은 19세기부터 혈청에 있는 수축성 물질로 알려져 왔고 1946년 장점막의 장크롬친화성세포에서 분리돼 enteramine으로 불리기도 했다. 

Serotonin은 신경세포 및 혈소판, 비만세포 등에 존재하며 전체의 1~2% 만이 뇌에서 발견되고 대뇌피질-변연계경로(corticolimbic circuits)의 대부분의 영역에 다수의 serotonin 신경원(neuron) 및 수용체가 존재한다. 

Serotonin은 전구물질인 tryptophan으로부터 합성되며 뇌-혈류 장벽(brain-blood barrier, BBB)을 통과하지 못하기 때문에 뇌의 serotonin 활성도를 높이려면 tryptophan을 사용해야 한다. 

Serotonin은 대개 억제성으로 작용하는 신경전달물질로 뇌척수액에서 발견되는 신경대사물질이며 뇌를 순환하며 신경전달 기능을 한다. 

Serotonin은 감정 표현과 밀접한 관련을 가지며 수면, 섭식, 통증, 체온조절, 심혈관 반응, 성행위, 불안, 우울 등의 기본적인 생리현상들과 관계가 있다. 따라서 serotonin의 감소는 여러 신경정신질환의 원인에 관여한다. 


① Serotonin 수용체
Serotonin 수용체는 5-HT1~7 타입이 있다. 5-HT1(A, B, D, E, F)  수용체는 adenylate cyclase(AC)를 억제해 cAMP 생성을 감소시킨다. 

5-HT2(A, B, C) 수용체는 phopholipase C(PLC)를 활성화해 inositol triphosphate(IP3) 생성을 증가시킨다. 

5-HT1 수용체군 가운데 5-HT1C 수용체는 유전자 구조 및 연관된 이차전령계(second messenger system)에 의해 5-HT2C로 재분류됐다. 

5-HT3 수용체는 이온성 수용체이고 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 수용체는 AC를 활성화해 cAMP 생성을 증가시키며, 5-HT5(A, B) 수용체와 연관된 이차전령계는 아직 밝혀져 있지 않다.                                
5-HT1 수용체들은 불안, 우울, 알콜리즘, 공격성, 강박증, 체온조절, 심혈관 반응과 관련이 있다. 

5-HT1A 수용체는 5-HT1A 수용체 효능제 buspirone에 의해 자극되면 항불안작용을 나타낸다. 

5-HT1B 수용체는 공격성과 관련이 있다는 보고들이 있다. 

5-HT2 수용체들은 식욕, 수면, 체온조절, 심혈관 반응, 운동기능은 물론 불안, 환청의 정신병리와 관련되며, 특히 항우울제나 항정신병약물의 효과가 주로 이 수용체를 통해 나타난다. 

TCA는 5-HT2A 수용체와 β1-adrenergic receptor(β1-AR)의 하향조절을 일으킨다.  

5-HT2B 수용체는 소뇌 등에 분포하나 그 기능은 잘 알려져 있지 않으며, 위장관과 심혈관계에 분포하며 평활근 운동과 관계된다. 5-HT2C 수용체는 뇌와 맥락총(choroid plexus)에서만 발견되고, 이 수용체가 자극되면 식욕이 감소하고 차단되면 식욕이 증가한다. 

이중 5-HT3 수용체는 구토, 편두통, 약물금단과 관계가 있다. 이 수용체는 항암제나 방사선 치료에 따른 오심과 구토에 관여되며, 이 수용체의 길항제인 항구토제 ondansetron 등이 있다. 

5-HT4 수용체는 뇌에서 dopamine, serotonin, acetylcholine, GABA와 같은 신경전달물질의 분비를 조절해 synapse에서의 신경전도를 증진시킨다. 이 수용체는 또한 기억을 항진시키는 것으로 알려져 있다. 

5-HT6 수용체는 비정형 항정신병약제(clozapine, olanzapine, quetiapine 등)와 TCA(amitriptyline, clomipramine 등)에 의해 길항되는 수용체이다. 

따라서 정신질환의 병태생리나 치료기전과 관련이 있을 것으로 추정된다. 5-HT7 수용체는 비정형 항정신병약제(clozapine, risperidone 등)와 여러 항우울제들과 결합한다. 

② Serotonin 수송체(Serotonin transporter protein, 5-HTT)
Serotonin 수송체는 세포막에 존재하는 단백질로 serotonin의 재흡수를 조절하므로 상당수 항우울제들의 일차적인 작용부위로써 그 임상적 의미가 크다. 

이 수송체가 기분장애의 원인과 치료반응에 있어 주목을 받고 있는데, 이는 모든 항우울제들이 serotonin 수송체 길항제로 항우울작용을 가지고 있기 때문이다. 

이 수송체에 특이하게 작용하는  SSRI가 TCA보다 적은 부작용으로 동등한 효과를 보이므로 우울증의 병태생리에 있어 수송체의 조절이상이 필수적인 것으로 여겨지게 됐다. 

③ Serotonin과 편두통
편두통 환자들의 serotonin 혈중농도는 두통기(headache period)에서 비두통기(headache free period) 보다 의미있게 증가돼있다. 

단일광전자방출단층촬영(SPECT)에서 보이는 등쪽솔기핵의 활성화는 뇌내 serotonin 대사 조절의 이상을 예상할 수 있다. 

특히 serotonin 이화과정(catabolism)의 비정상적인 증가로 인한 지속적인 serotonin 활성의 저하는 편두통의 발병에 있어 중요한 역할을 한다. 

많은 편두통 환자들에서 광과민, 소음과민 등으로 표현되는 감각 과민성향이 두통기에 동반되며 뇌유발 전위로 측정되는 대뇌피질의 반응이 두드러지게 항진돼 나타나는데 이러한 대뇌피질의 과민반응에 있어서도 중추성 serotonin 활성의 저하가 밀접하게 관련돼 있다.

또한 편두통은 발작 전 혈소판의 serotonin의 함량이 증가하고 발작 시 serotonin의 농도가 감소하며 소변에서는 serotonin과 그 대사산물의 농도가 증가한다. 5HT1B/1D 수용체 작동제에는 triptan제 또는 ergotamine 유도체가 있고 5HT2 수용체 길항제에는 methylsergide, cyproheptadine, pizotifen, amitriptyline 등이 있는데 이 약제들은 편두통의 예방 치료에 사용될 수 있다. 

2. CGRP(Calcitonin gene-related peptide, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드)
CGRP는 삼차신경의 말단에서 분비되며 37개의 아미노산으로 칼시토닌, 아드레노메둘린 및 아밀린을 포함하는 펩티드 계열에 속한다. 

CGRP는 주요 뇌혈관과 뇌와 척수를 덮고 있는 세층의 막 중 가장 안쪽에 있는 연질막(pia mater) 혈관을 지배하고 있는 신경에 많이 분포하고 있으며, 삼차신경의 제 1분지인 안분지에 많이 포함돼 있다. 

CGRP의 분비는 편두통의 근본적인 병리 생리학에서 중심적인 역할을 하며, 편두통 환자의 혈청에서는 CGRP의 수준이 높아진다. 

특히 인간 α-CGRP를 정맥 투여하는 것은 전조없는 편두통을 앓고 있는 환자에서 두통과 편두통을 유발했고, 따라서 CGRP가 편두통에서 원인이 된다고 알려져있다.

CGRP에는 2개의 peptide type이 있는데, α-CGRP는 calcitonin gene의 tissue specific alternative RNA spicing이며 β-CGRP는 다른 gene으로 부호화(encoded)돼 있다. 

α-CGRP는 일차구심성감각신경계(primary afferent sensory nervous system)의 일환으로 말초신경, 후근신경절세포(dorsal root ganglion, DRG), 척수후각(dorsal horn)의 laminae I, II, V 등에 존재한다. 

CGRP는 정상 및 비정상적인 침해수용성자극전달(nociceptive  stimuli transmission)에 중요한 역할을 하며 CGRP의 척수강 내 투여는 유해한 온도 및 기계적인자극(mechanosensory stimuli)에 대한 발회피(hind paw withdrawal)의 잠복기를 감소시킨다. 

CGRP는 강력한 뇌혈관 확장제로 대뇌 혈관(cerebral vessel)과 경질막 혈관(dural vessel)을 확장시키는 물질로 이는 혈장 단백 유출을 유도해 혈관 확장과 신경성 염증을 일으켜 통증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 


병태생리
조짐증상
무조짐편두통의 발작시 피질확산성억제(CSD)를 의미하는 대뇌의 국소혈류 변화는 나타나지 않지만 조짐증상에서는 CSD 현상이 나타난다. 

편두통의 조짐증상으로 나타나는 시야장애는 대뇌 후두부에서 시작해 앞쪽으로 진행하는 CSD에 의해 유발됨을 뇌 양전자 방출 단층 촬영(brain PET)을 통해 확인됐다. 

CSD는 뇌경막의 구심성 신경을 탈분극 시키고 삼차신경미핵(trigeminal nucleus caudalis, TNC)의 c-fos 발현을 유도한다. 

CSD는 뇌경막 혈관주위의 민감한 감각 신경말단에서 substance P, CGRP 등의 신경펩타이드를 방출시킴으로써 신경성 염증을 일으키고 삼차신경혈관계를 활성화 시키고 통증 인식에 중요한 뇌 구조인 동측 TNC를 활성화시킨다. 

유전적 요인과 환경적 요인들이 CSD의 역치를 낮게 함으로써 개인적인 민감성을 높이고, 피질성 흥분은 CSD을 시작할 수 있는 세포외의 K+과 glutamate의 충분한 증가를 일으킨다. 

직접적인 뇌피질의 손상, 높은 농도의 흥분성 아미노산이나 K+에 대한 노출, 직접적인 전기적 자극, Na/K-ATPase의 억제, 에너지 부족 같은 몇 몇 다양한 자극은 CSD를 일으킨다. 

이것은 경미한 뇌조직의 탈분극과 세포외 K+의 수치의 변화에 의해서도 일어난다. 

또 흥분성 전달물질이 편두통 환자들(조짐 및 무조짐)에서 무증상기에 혈장 농도가 증가돼있고 급성기에는 농도가 더욱 더 증가한 것으로 관찰돼 이들 신경전달물질이 유전적으로 결함이 있어 세포 내 재흡수가 잘 안돼 CSD가 유발되는 것이 아닌가 추측한다. 


두통 발작
두통은 비발작기, 조짐증상 및 간헐적 박동성 증상을 가지고 있다. 먼저 두통 발작기가 아닌 비발작기에는 Ca++과 glutamate 농도의 증가와 Mg+의 감소로 인해 대뇌피질의 과흥분 상태를 유지하고 있다. 

조짐증상은 CSD에 의해 발생되고, 간헐적 두통은 CGRP, substance P, neurokinin A 등 신경펩티드 방출(neuropetide release)에 인한 뇌수막 혈관확장(meningeal vasodilation)과 혈장단백유출(plasma protein extravasation)로 인한 신경인성 염증(neurogenic inflammation)에 인해 삼차신경이 활성화되면서 발생한다. 

이러한 편두통의 발생은 말초성 감작과 중추성 감작에 의해 여러 현상이 일어나는데, 뇌수막의 경질막(dura mater) 혈관 주변의 통각 수용기가 흥분되면 감각신경에서 신경펩티드의 방출로 신경인성 염증이 시작되고 일차 감각신경세포가 과감작을 일으켜 작은 자극에도 큰 반응을 보이는 현상을 ‘말초성 감작’이라 하며 중추 삼차신경 세포에서도 이와같은 유사반응을 보여 경질막에 대해 중추 삼차신경세포의 역치(threshold)가 낮아지는 현상을 ‘중추성 감작’이라 한다. 

즉 편두통 환자는 정상인의 뇌에 비해 쉽게 흥분할 수 있는 소위 ‘예민한 뇌’를 가지고 있는데 갑작스러운 신체 내부 또는 외부환경의 변화에 의해 뇌가 자극돼 흥분하면 뇌혈관이 확장하고 삼차신경계가 활성화된다. 

이어 뇌간 및 대뇌의 통증체계가 흥분되면서 두통이 발생하고 신경 증상 및 자율신경 증상이 수반된다. 시야장애와 같은 편두통의 조짐증상은 후두엽의 뇌혈류량이 저하돼 뇌세포의 대사가 감소돼 나타난다. <다음호에 계속>

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