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비스테로이드소염제 이상반응 주로 'COX-1'

항염증 작용 COX-2 억제해 발생

2021-04-19 05:50:56 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

개요
비스테로이드소염제(non-steroidal anti-inflammatory drugs)를 만성적으로 사용하는 것은 헬리코박터 파일러리균 감염에 이어 소화성궤양질환을 일으키는 두번째로 빈번한 원인이다. 

고령, 소화성궤양질환의 병력, 고용량 비스테로이드소염제 사용, 병용약물(아스피린, 항혈소판제, 항응고제, 스테로이드)은 비스테로이드소염제에 의한 소화성궤양 및 합병증을 일으키는 위험인자이다. 

비스테로이드소염제
비스테로이드소염제에 의해 발생하는 위와 십이지장 점막 손상은 프로스타글란딘의 합성 억제라는 기전으로 설명할 수 있다. 특히 cyclooxygenase-1(COX-1) 억제는 점막을 보호하는 프로스타글란딘의 발현을 감소해 점액의 생성과 중탄산염의 분비를 감소시키고 위와 십이지장의 점막 보존을 유지하는데 주요한 세포의 증식에 손상을 일으킨다.
 
Cyclooxygenase COX)는 arachidonic acid를 프로스타글란딘으로 전환하는 단계에서 작용하는 효소이다. 이 중 COX-1은 위, 신장, 장, 혈소판을 포함한 대부분의 신체 조직에서 발견되며, 위장점막 보존, 혈소판 항상성, 신장 기능의 생리과정을 조절하는 프로스타글란딘을 생성한다. Cyclooxygenase-2(COX-2)는 사이토카인과 같은 염증성 자극에 의해 유도되어 염증, 발열 및 통증과 관련된 프로스타글란딘을 생성한다. 

따라서 비스테로이드소염제 사용과 관련한 이상반응(예. 위손상, 신장손상)은 주로 COX-1의 억제와 관련있으며, 항염증 작용은 주로 COX-2를 억제하여 발생한다. 

각 비스테로이드소염제에 따라 COX-1과 COX-2를 억제하는 정도가 다르기 때문에 특정 약제의 위점막손상도 다르게 발생한다. 아스피린을 포함한 비선택적 비스테로이드소염제는 COX-1과 COX-2를 모두 억제하며 소화성궤양질환의 발생 위험을 증가시킨다. 반면, 선택적 COX-2 억제제는 우선적으로 COX-2를 억제해 소화성궤양과 합병증의 발생 위험이 감소한다. 아스피린과 비선택적 비스테로이드소염제는 혈소판 COX-1을 비가역적으로 억제하여 혈소판 응집을 감소하고 위장출혈의 위험을 증대시킨다<표1>.


비스테로이드소염제 관련 소화성궤양질환의 치료
△비스테로이드소염제 복용중단
먼저 환자가 현재 복용하고 있는 모든 약물을 검토해 소화성궤양질환의 위험을 증가시키는 병용약물이 있는지, 비스테로이드소염제 복용이 적절한지를 평가한다. 비스테로이드소염제 복용이 필요하지 않다면 약물의 복용을 중단하고 위산분비억제제(예. 양성자펌프억제제, 히스타민2 수용체길항제, sucralfate) 복용을 시작하면 대부분의 단순성 소화성궤양질환은 회복된다. 

비스테로이드소염제 용량을 감소하거나, 소화성궤양질환의 위험이 덜한 acetaminophen으로 변경하거나, nonacetylated salicylate(예. salsalate, trisalicylate) 또는 선택적 COX-2 억제제를 사용하는 방법도 고려할 수 있다.

과거 소화성궤양질환의 병력이 있고 장기간 비스테로이드소염제 복용이 필요하다면 약제를 복용하기 전 헬리코박터 파일러리균 감염 검사를 시행하고 양성인 경우 제균 치료를 시작해야 한다. 

△양성자펌프억제제 병용투여
비스테로이드소염제 복용을 중단할 수 없다면 비스테로이드소염제와 함께 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor) 또는 misoprostol를 병용투여한다. 양성자펌프억제제는 히스타민-2 수용체길항제와 비교하여 위산분비 억제작용이 더욱 강력하며, 증상 경감과 궤양의 치유율이 높은 것으로 보고됐다. 

비스테로이드소염제에 의한 소화성궤양질환은 양성자펌프억제제 표준요법을 1일 1회 4~8주동안 투여하여 치료한다. 양성자펌프억제제를 8주 이상 복용하면 소화성궤양질환의 치유율도 증대된다. 양성자펌프억제제 표준요법으로 궤양이 치유되지 않고 증상이 계속된다면 양성자펌프억제제 용량을 증가하거나 추가로 6~8주 투여하는 것을 고려할 수 있다. 

△COX-2 억제제 
COX-2 억제제는 COX-2 효소에 우선적으로 작용해 소화성궤양질환의 위험이 증가하지 않으면서 비선택적 비스테로이드소염제와 동일한 항염증작용을 나타낸다. COX-1 효소를 억제하는 효과가 덜하므로 프로스타글란딘 생성과 이로 인한 위보호효과가 유지된다. 

비스테로이드소염제를 지속적으로 투여해야 하는 경우 소화성궤양질환 및 합병증의 위험을 감소하기 위하여 선택적 COX-2 억제제로 변경하는 방법을 고려할 수 있다. 그러나 선택적 COX-2 억제제는 비선택적 비스테로이드소염제와 비교해 심혈관질환의 위험이 증가할 수 있다. 이는 COX-2 효소가 혈관내피세포에 발현돼 prostacyclin 합성을 억제하고 prothrombotic-antithrombotic 균형을 변화시키기 때문이다. 

COX-2 억제제는 심혈관질환 위험으로 인해 celecoxib를 제외하고 현재 사용되지 않는다. Celecoxib도 고용량(하루 400 mg)으로 사용시 심혈관질환 발생의 위험이 증가하므로 신중히 사용해야 한다. 미국식품의약품국(Food and Drug Administration)에서는 비스테로이드소염제 사용과 관련해 심혈관질환의 발생 위험을 경고하는 black box warnings을 추가했고, 가능한 단기간 저용량으로 사용하는 것을 권고하고 있다.

△위장관질환 및 심혈관질환 위험 평가
소화성궤양질환 및 합병증을 일으킬 수 있는 비선택적 비스테로이드소염제 또는 선택적 COX-2 억제제를 장기간 복용해야 하는 경우 위장관질환 뿐 아니라 심혈관질환 발생의 위험도를 고려해야 한다. 

소화성궤양질환의 위험이 높고 심혈관질환 위험이 낮은 경우 선택적 COX-2 억제제 사용을 고려할 수 있다. 아스피린을 복용하는 경우 celecoxib의 위장보호효과가 감소될 수 있으므로, 저용량 아스피린이 필요하다면 양성자펌프억제제와 병용투여가 필요하다.

복잡성 소화성궤양질환의 병력이나 소화성궤양질환의 위험인자를 다수 가지고 있는 경우 COX-2 억제제와 양성자펌프억제제 병용투여를 고려할 수 있다.

심혈관질환의 병력이나 심혈관질환의 위험인자를 다수 가지고 있는 경우 통증 조절을 위해 acetaminophen, aspirin, tramadol, nonacetylated salicylates (예. diflunisal), COX-2 선택성이 적은 비스테로이드소염제(예. naproxen) 순으로 사용을 고려할 수 있다.<표2>



김현아 교수. 숙명여자대학교 약학대학

참고자료
1) 약제 연관 소화성궤양의 임상 진료지침 개정안 2020. 대한소화기학회지. 2020;76(3): 108-133.
2) Love BL, Mohorn PL. Peptic Ulcer Disease and Related Disorders. In: DiPiro JT, Yee GC, Posey L, Haines ST, Nolin TD, Ellingrod V. eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 11e. McGraw-Hill; Accessed April 10, 2021. 
3) Moayyedi PM, Lacy BE, Andrews CN, et al. ACG and CAG clinical guideline: management of dyspepsia. Am J Gastroenterol 2017;112:988-1013.

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