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한국인 만성 간질환의 흔한 원인 'B형간염'

산모에서 이어지는 수직감염, 접촉 통한 수평감염으로 구분

2021-06-07 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

현재까지 간염을 일으키는 바이러스에는 A, B, C, D, E 및 F형이 알려져 있으며 이외에도 간염의 원인이 되는 새로운 바이러스가 계속 발견되고 있다. 

이들 바이러스 중 B, C, D형은 만성 간 질환을 일으키며 특히 B형간염 바이러스는 국내 만성 간 질환의 가장 흔한 원인이다. 성인의 3~5% 정도는 B형간염 바이러스 보유자로 알려져 있다.

C형간염 바이러스의 경우에도 1% 정도가 항체 보유자이며 D형은 국내에서는 매우 드물다. 간염 바이러스 B, C, D형은 주로 혈액을 매개로 감염되고, A, E형은 주로 수인성 경로로 전파되며 A형 간염의 경우 드물게 혈액 매개로 전파가 가능하다. A, B형간염 바이러스의 경우 백신이 개발돼 있어 예방이 가능하다.

이 중 B형간염은 전 세계적으로 3억 5000만 명의 만성감염자가 있고 매년 60만 명 이상이 관련 질환으로 사망하는 중요한 질환이다. 

우리나라에서도 B형간염은 1970년대부터 급성간염, 만성간염, 간경변증 및 간세포암종 발병의 주요 원인으로 국민보건의 중요한 질환으로 인식돼 국가 예방접종 사업의 대상이 됐다. 

B형간염 백신이 상용화되기 이전인 1980년대 우리나라의 B형간염 바이러스(HBV) 감염률은 8~10%의 높은 수준으로 보고됐다.

하지만 1983년 국내에서 처음으로 백신이 사용된 이후, 1991년 신생아 예방접종 사업, 1995년 국가 예방접종 사업, 2002년 주산기 감염 예방사업이 시작되면서 HBV 감염률은 점차 감소해 2016년 국민건강영양조사에서 HBsAg 양성률은 10세 이상의 남자에서 3.2%, 여자에서 2.9%로 2008년 이후 꾸준하게 3.0% 수준을 유지하고 있다. 

특히 19~39세 여성에서 HBsAg 양성률은 1.9~2.7%로 수직감염의 원인이 되는 가임기 여성의 간염 양성률 또한 현저하게 감소했다.

그러나 우리나라 만성간염 및 간경변증 환자의 약 70%, 간세포암종 환자의 약 65~75%에서 HBsAg가 검출되는 점을 고려할 때, 아직도 만성B형간염은 우리나라 국민 건강에 미치는 영향이 매우 크다.

우리나라 만성B형간염 환자는 대부분 유전자형이 C2형으로, 다른 유전자형에 비해 HBeAg 혈청전환이 늦고, pre-core(PC) 변이가 흔히 발생해 HBeAg 혈청전환 이후에도 바이러스 증식이 지속되며, 간경변증 및 간세포암종으로의 진행이 빠르고, 인터페론 알파 치료에 대한 효과가 낮고 항바이러스 치료 후 재발률이 높다.

B형간염 바이러스(Hepatitis B virus, HBV)
B형간염 바이러스는 바이러스 입자에 피막(envelop)을 가지고 있는 RNA 바이러스(Hepadnaviridae과 Orthohepadnavirus속)로 바이러스 입자의 코어에는 이중나선 DNA가 환상으로 존재하고, 비리온(virion) 입자에는 DNA 중합효소(polymerase)가 함유돼 있다.

B형간염을 앓고 있는 환자의 혈청을 전자현미경으로 관찰해보면 세 종류의 입자가 확인된다. B형간염 바이러스는 한국인의 만성 간염, 간경변증, 간암 등 만성 간질환의 가장 흔하고 중요한 원인이다. 

한국 성인에서 발생한 급성 바이러스성 간염 중 B형이 60~63%로 가장 흔한 원인으로 보고됐으며, 만성 활동성 간염과 간경변증에서 약 73%, 원발성 간암 중 약 77%에서 B형간염 바이러스의 만성 감염이 보고돼 있다.

성인에서 B형간염은 95% 이상에서 급성 감염 후 항바이러스제 투여 없이도 자연적으로 회복돼 만성적으로 진행하지 않는 것으로 잘 알려져 있으나 일부 급성 B형간염 환자에서는 장기적으로 심각한 간염을 유발하기도 한다.

심각한 급성 B형간염은 혈액응고장애, 심한 황달 혹은 간부전으로의 진행 소견이 있는 경우로 정의될 수 있다. 급성 B형간염에서 항바이러스 치료가 필요한지에 대해 과거에는 오히려 발병 초기에 인위적인 항바이러스제 치료가 인체의 면역반응을 방해해 바이러스에 특이적인 중화항체 생성을 저해해 만성화의 위험도를 증가시킬 수 있다는 연구 결과도 있다.

1. 감염경로
B형간염 바이러스의 감염경로는 B형간염 바이러스 보유 산모로부터 신생아로 전염되는 수직감염과 그 외의 수평감염으로 대별할 수 있다.

B형간염 바이러스 보유 산모로부터 태어나는 태아는 모체로부터의 B형간염 바이러스 수직감염이 되고 대부분 만성화로 진행된다. 수평감염은 혈액, 정액 또는 타액에 존재하는 바이러스가 주사 바늘, 성접촉, 상처받은 점막이나 피부를 통해 감염되는 경우이다.

2. 임상 증상
B형간염 바이러스의 잠복기는 45~180일이며 증상은 A형 간염과 거의 비슷하다. 전구증상으로서 전신권태와 식욕부진 등 위장증상 등이 있고 소변이 짙어진다.

이 시기에 권태감이 나타나고 식욕이 없어지면서 황달이 나타나게 된다. 혈청학적으로는 전구기에 HBsAg, HBeAg이 출현하고, 수 주 뒤에 혈중에 간 효소인 AST/ALT 수치가 상승하기 시작한다. 이어 HBcAb, HBeAg가 출현하고 HBsAb는 보통 수개월 후에 출현한다.

외견상 건강한 사람의 혈액을 수혈했을 경우에도 B형간염이 일어나는 것으로 보아 무증상 B형간염 바이러스 지속 감염자가 존재한다는 것을 알 수 있다.

3. 예방 및 치료
(1) 예방
B형간염의 예방을 위해 백신이 사용되며, HBIG(hepatitis B immunoglobulin)에는 고농도의 HBs 항체(Human anti-hepatitis B immunoglobulin, 제품명: 헤파빅 주)가 함유돼 있어 수동면역으로 이용된다. 

B형간염백신은 HBsAg(Purified hepatitis B surface antigen, 제품명: 헤파빅스 진타에프 프리필드 시린지)을 포함하고 있어 능동면역으로 HBs 항체가 생성된다.

1) 혈장 백신
최초로 개발된 백신으로 사용 경험과 연구 결과가 가장 많아 효과도 잘 알려진 백신이며 두 가지 종류가 있다. 하나는 포르말린 처리 혈장 백신이다.

이는 무증상 간염 항원 양성 보유자의 혈장을 2회 초원심해 간염 항원만을 추출한 다음 다시 화학처리과정을 거친 후 불활성 과정으로 포르말린 처리를 하고 aluminum hydroxide 용매에 흡착시켜 최종 백신 제조 후에 방부제를 첨가한 백신과 다른 하나는 열처리 혈장 백신으로 포르말린 대신 2단계 열처리해 불활성화시킨 백신이 있다.

2) 유전자 재조합 백신
B형간염 바이러스의 HBs항원 유전자를 분리한 후 이를 효모나 CHO(Chinese hamster ovary) 세포를 이용해 증식시킨 후 간염 항원을 추출해 생산한 백신이다. 국내에서는 효모를 이용한 상품이 이미 사용되고 있으며 효능은 혈장 백신과 비슷한 효과를 보인다.

현재 주로 사용되는 HBs항원 재조합 백신은 접종 이후 항체가 형성되지 않는 경우가 5~10%에 달하며 이러한 무반응자 군에 대해서는 면역반응을 증강시키는 것으로 알려져 있는 pre-S1, pre-S2 부위가 포함돼 있는 혈장 백신 또는 유전자 재조합 백신이 효과가 있다고 알려져 있으나 실제로 많이 사용되지는 않고 있다.

(2) 치료
현재 경구용 항바이러스제는 핵산 유사체의 분류에 따라 뉴클레오시드 유사체와 뉴클레오티드 유사체로 나누는데 뉴클레오시드 유사체에는 L-nucleoside analog 계통(lamivudine, telbivudine, clevudine)과 cyclopentane 계통(entecavir)이 있고, 뉴클레오티드 유사체에는 acyclic phosphonate 계통(adefovir, besifovir, tenofovir)이 있다. 또한 주사용 항바이러스제는 peginterferon α 등이 있다.

만성B형간염
B형간염 바이러스에 의한 감염은 급성기와 만성기로 나눈다. 급성기의 경우 초기 감염 후 숙주의 면역기능이 정상이면 약 45~180일의 잠복기를 거쳐 황달, 전신 피로감, 구토, 간 기능 장애 등의 증상을 일시적으로 나타내고 바이러스의 항원을 인지하는 항체를 만들어 평생 면역을 획득한다. 

하지만 전체 감염 중 약 10% 정도는 만성으로 이어지는데 바이러스가 지속적으로 복제와 생존을 통해 간 조직에 서서히 염증이 생기고 합병증을 일으키며 B형간염 표면 항원(hepatitis Bsurface antigen, HBsAg)이 6개월 이상 양성이면 만성B형간염으로 정의한다.

1. HBV(Hepatitis B virus)의 구조
HBV는 Dane 입자(직경 42㎚)로서 DNA 바이러스 중 가장 작으며 내부에는 원형의 DNA가 피각(capsid)으로 돼있는 20면체의 외피(envelope)로 둘러싸여 있다.

HBV 항원은 표면 항원인 HBsAg(hepatitis B surface antigen)와 내부 핵에 있는 초기 항원인 HBeAg(hepatitis B early antigen)와 핵항원인 HBcAg(hepatitis B core antigen)가 있다. 

HBsAg는 단독으로 과잉 생산되면 말초혈액 내에서 핵이 없는 빈 원형(spherical)이나 튜브(elongated) 모양의 입자로도 발견된다. 

내부에는 2가닥의 DNA 분자와 DNA 중합 효소가 있는데 HBV가 복제될 때 유전정보를 전사한 후 해독하는 과정에서 4분자의 mRNA가 생산되며, 이들 mRNA에 의해 바이러스가 복제(replication)된다.

HBV는 불완전한 이중 가닥으로 이루어진 DNA 바이러스로 완전한 원형의 음성 가닥(minus strand) DNA 안쪽에 불완전한 상보적 구조의 양성 가닥(plus strand) DNA가 위치한다. 

HBV 게놈을 4개의 ORF(open reading frame)가 둘러싸고 있는데 가장 길이가 긴 것은 중합 효소를 encoding하는 polymerase ORF이며, 다음은 바이러스 표면 단백을 encoding하는 surface ORF(또는 envelope ORF)로 이는 polymerase ORF 내에 겹쳐서 존재한다. 

좀 더 작은 크기의 precore/core ORF와 core promoter/X ORF는 polymerase ORF와 일부 겹쳐진다.

2. 생활사(Life style)
HBV가 체내에 들어온 후 간세포 표면에 달라붙어 세포 안으로 들어오는 침투과정, 세포질에서 껍질을 벗겨내고 핵안으로 침입해 복제를 하는 증식과정, 세포질에서 껍질을 쌓아 완전한 바이러스 형태로 재조합하는 조립과정, 간세포 밖으로 빠져나가는 배출 과정, 그리고 또다시
다른 간세포에 달라붙어 반복해서 증식하는 과정으로 이뤄진다.

(1) 부착(Attachment), 침투(penetration) 및 탈외피(uncoating)
HBV는 간세포 유동세포막(sinusoidal membrane)의 담즙산의 수송단백질인 NTCP(natrium taurocholate cotransport polypeptide) 수용체를 통해 endocytosis에 의해 간세포 내로 들어온다. 

이어 외피(envelop) 단백질이 벗겨지면서 바이러스 유전자가 핵 진입(nuclear import)이 이뤄진다.

(2) 복제(Replication)
rcDNA(relaxed circular DNA)는 polymerase를 이용해 cccDNA(covalently closed circular DNA)로 전환되는데, 이는 간세포 내에서 발견되는 viral DNA의 주된 형태로 모든 viral mRNA를 전사(transcription)하는 주형(template)으로 작용한다.

cccDN는 간세포의 RNA polymerase II를 이용해 pregenomic RNA(pgRNA)와 3종류의 subgenomic RNA(preS1 mRNA, preS2 mRNA, X mRNA)를 전사하는데, pgRNA는 유전체(genome)를 복제할 주형(template)과 precore/core와 polymerase를 만들며, subgenomic RNA는 각각 유전자 정보를 가지고 있다. 

pgRNA는 핵에서 세포질로 나와 pgRNA를 중심으로 polymerase(pol)과 core와 함께 외피를 단백질로 둘러싸는 encapsidation 과정으로 진행돼 핵단백질(core protein)과 polymerase와 함께 core particle를 만들고, 역전사효소(reverse transcriptase)의 기능을 가진 HBV DNA polymerase를 이용해 pg RNA로 부터 minus(-) strand를 만들고 이후 plus(+) strand가 합성돼 최종의 rcDNA이 형성된다.

Subgenomic RNA들은 L(large) 단백, M(middle) 단백과 S(small) 단백 그리고 X 단백이 합성된다. 일부 rcDNA는 재사용(recycling)된다.

(3) 조립(Assembly) 및 방출(release)
내형질 세망(endoplasmic reticulum, ER)에서 rcDNA와 HBsAg, HBcAg, HBeAg이 조립(합성)돼 골기체(golgi apparatus)에서 저장됐다가 성숙 HBV(maturated HCV, mHBV)로 된다.

세포질에서 pregenomic RNA를 중심으로 원래의 HBV DNA로 전환하는 조합과정을 거쳐 일부는 다시 핵안으로 들어가거나 나머지는 껍질을 입혀서 완전한 형태의 바이러스(mHBV)를 만들어 세포 밖으로 출아(budding)되면서 방출한다(exocytosis). 

이후 주변 간세포에 감염되거나 재감염이 돼 꾸준히 증식하게 되며, 하루에 약 1011개의 바이러스를 생성할 수 있다. <다음호에 계속>

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