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B형간염 항원·항체 작용은?

초기 증상 없고 활동기부터 염증 소견 등 간 손상

2021-06-14 05:50:58 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

<지난호에 이어서>
만성B형간염
3. 내성 변이
인체 내에서의 HBV는 하루에도 1011 virion 이상이 새로 만들어지며 자연 상태에서도 바이러스 증식 도중에 수많은 돌연변이가 발생하게 된다.

HBV의 돌연변이는 preS/S, polymerase, precore/core, X 등 4개의 해독틀(open reading frame, ORF) 모두에서 발생할 수 있다. 이 중 여러 항바이러스제의 타겟이 되는 polymerase ORF에 생긴 돌연변이 가운데 항바이러스제 영향 아래에서도 증식능이 있는 것들은 선택돼서 그 비율이 증가해 우종이 된다. 

최초 발생하는 내성 변이는 증식능이 저하돼 있기는 하지만 시간이 지남에 따라 보상 변이(compensatory mutation)가 추가로 발생하면서 증식능이 야생종(wild-type) 수준으로 회복하게 된다.

4. HBV의 항원, 항체 및 DNA
HBV은 HBsAg이 생화학적인 간 손상에 선행해 혈중에 가장 먼저 출현하며 감염이 지속되는 동안 HBsAg이 검출된다. 증상이 나타나기 직전에 HBcAg의 분비형인 HBeAg 및 바이러스 DNA가 검출되기 시작하며 보통 급성 B형간염의 경우에는 HBeAg이 6개월 이상 지속된다. 

바이러스 DNA도 급성이나 만성 환자의 혈중에서 검출돼 B형간염의 가장 확실한 지표가 된다. HBcAg에 대한 항체는 HBsAg 출현 2~4주 후에 나타나며, IgM 항체는 바이러스 복제가 활발하게 일어나고 있음을 나타낸다.

IgG 항체는 급성, 만성기는 물론 회복기를 거처 보통 평생 동안 지속된다. 잠복기(window period)는 급성 간염의 회복기 초에 HBsAg이 소멸된 다음 HBsAb가 나타나기 전 기간을 말하며 이 기간 중에는 HBcAg의 IgM만이 유일한 혈중 지표가 된다. 

HBeAb 생성은 간세포에서 바이러스 복제의 감소 및 염증 경감을 나타내며 HBsAb는 가장 늦게 회복 말기에 나타나는 중화항체로서 감염에서 회복됐음을 의미하고 이후 재감염을 방지하게 된다.

(1) B형간염 표면 항원 및 항체[HBsAg 및 HBsAb(anti-HBs)]
1) HBsAg
HBsAg은 B형간염 표면 항원으로 독립적으로 분포돼 있는 22㎚ 크기의 입자 혹은 Dane 입자이다. 이는 HBV의 질량 대비 70% 정도를 차지하는 주요 구조 단백질로 HBV 감염을 판단하는 가장 중요한 혈청학적 표지자이다.

즉 HBV에 감염된 후 제일 먼저 나타나는 혈청학적 표지로 혈청 중 HBsAg의 존재는 HBV 감염의 가능성을 의미한다. 

따라서 만성B형간염의 자연 경과 중 HBsAg 소실이 되는 경우는 대부분 염증의 완쾌를 의미한다. 아울러 혈청 HBsAg 양은 항바이러스 치료 반응과 연관이 있는데 항바이러스 치료 중 혈청 HBsAg 감소는 간세포 내의 cccDNA 감소와 높은 관련성이 있음이 보고됐다.

2) HBsAb(Anti-HBs)
HBsAb는 HBsAg에 대한 항체로 B형간염 바이러스에 자연 감염되거나 B형간염 백신 접종 후 나타난다. 이는 감염 초기에 나타나지 않고 대부분 HBsAg이 소실돼 완전히 회복된 이후에 나타나며 대부분의 환자에서 평생 지속돼 방어 항체로서의 기능을 담당한다.

따라서 HBsAb는 간염에서 회복돼 면역이 형성됐음을 나타내는 지표가 된다. 하지만 5∼10%의 환자에서는 B형간염에서 회복된 후에도 HBsAb가 생성되지 않으므로 B형간염 core 항체(IgG HBcAb)의 유무를 검사해 과거 감염 여부를 확인하는 것이 좋다. 

또한 HBsAg과 HBsAb를 모두 가지고 있는 경우도 있는데 대부분 HBsAb가 혈중 바이러스를 중화시키는 능력이 없는 경우이며 HBV 보유자와 동일하게 관리해야 한다.

(2) B형간염 envelope 항원 및 항체[HBeAg 및 HBeAb(anti-HBe)]
1) HBeAg
HBeAg은 HBsAg이 나타난 경우에만 나타나고 감염력이 가장 강한 시기에 나타나는 지표로서 보통 3∼6주간 존재한다. 이는 HBsAg보다 존속기간이 짧으며 그 상태도 불안정하고, 보균자(carrier) 혈액의 감염성과 밀접하게 관련돼 있으며 용해성 단백 상태로 혈액 내에서 순환하고 HBV의 복제에 관여한다. 

따라서 HBeAg이 검출(양성)되면 HBV DNA의 복제 활동이 활발해 전염성이 높음을 의미한다.

2) HBeAb
일반적으로 HBeAg에 대한 항체(HBeAb)의 존재(양성)는 HBV의 역가 낮으며 감염성이 낮음을 의미한다. 하지만 이로써 감염 예후를 판단하지는 못하며 단지 HBeAg에서 HBeAb로의 혈청학적 표지의 전환으로 질병에서 회복되고 있음을 의미한다. 

HBeAg의 급속한 소멸은 완전히 회복됐을 가능성과 HBsAg의 완전 소멸을 의미하는 것으로 해석할 수 있다.

(3) B형간염 core 항원 및 항체[HBcAg 및 HBcAb(anti-HBc)]
1) HBcAg
HBcAg은 27㎚ 크기의 항원이며 용해성이 없고, 감염된 간세포 내에서 발현되며 혈중에서는 검출되지 않는다. 따라서 이는 혈액 내에서 순환하지 않아 혈청학적 검사를 통해 혈액 중에서 HBcAg 자체로서는 검출되지 않는다.

2) HBcAb(Anti-HBc)
HBcAb는 HBc 항원에 대한 항체로 HBV에 감염됐던 적이 있음을 나타내며 백신 접종 후에는 생성되지 않는다. HBcAb는 증상이 나타나기 시작한 후 나타나며 일반적으로 한번 HBV에 감염된 사람은 평생 검출된다. 

따라서 HBcAb는 HBV 감염의 전 과정에서 나타나며 급성기 IgM HBcAb는 HBsAg이 소실되고 HBcAb가 나타나기 이전인 항체 미형성기(window period)에도 양성으로 나타나므로 이 시기에 HBV 감염을 진단할 수 있는 유일한 지표가 된다.

IgG HBcAb는 HBV 감염 후 회복에 관계없이 나타나므로 간염에 대한 현재 및 과거력의 증거가 된다. 따라서 감염 직후부터 나타나기 시작해 일생동안 검출되며 B형간염의 모든 사람에서 검출된다.

만약 HBsAg과 함께 검출되면 진행성인 감염이 있음을 나타내고, HBsAb와 함께 검출되면 감염됐다가 회복됐음을 나타낸다.

3) IgM HBcAb
IgM HBcAb는 HBcAb가 처음 검출될 때부터 나타나며 일반적으로 증상이 나타나기 시작한 뒤로 6개월간 지속된다. 

6개월 이내에 간염의 최근 감염 여부를 진단할 수 없을 정도로 역가가 내려가는 것이 보통이다. 이는 증상이 나타나기 시작하면 검출돼 6개월 정도 존속한다. 6개월 이내에 검출할 수 없을 정도로 역가가 내려가는 것이 보통이므로 B형간염의 최근 감염의 지표이다.

(4) B형간염 바이러스 DNA(HBV DNA)
HBV DNA는 치료 전 만성B형간염의 향후 치료 효과를 예측하는 가장 중요한 인자이며, 치료 중 HBV DNA 수치의 변화는 항바이러스 치료 효과 및 내성을 예측하는 가장 중요한 인자이다. 

최근 대규모 임상연구에서 진단 시 HBV DNA 수치가 증가할수록 간경변증 및 간세포암의 위험도가 증가하고, 간질환에 의한 사망률도 증가한다는 보고가 있다. 항바이러스 치료 중 정기적인 HBV DNA를 1~3개월 간격으로 추적하는 것이 치료의 효과 및 내성을 예측하는데 매우 유용하다.

HBV DNA 부하를 정확히 측정하는 검사로 1㎖ 혈액 당 카피(copies) 혹은 IU(International Unit) 수치로 표시된다. 현재 중합 효소 연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 방법을 이용한 여러 종류의 검사법들이 개발돼 있으며 검사법에 따라 약간 차이가 있지만 대략 50∼200IU/㎖(250∼1000copies/㎖) 이상에서 검출 가능하다.

최근에 사용하고 있는 실시간 중합 효소 연쇄 반응법(real-time PCR)은 보다 예민한 검사법이다.

만성B형간염(CBH)의 자연 경과 양상
1. 면역 관용기(Immune tolerant phase)
면역 관용기는 초기 증식 HBV 보유 시기로서 바이러스 증식이 활발해 HBeAg이 양성이면서 혈청 HBV DNA가 높지만, 활동 간염의 증거는 없는 시기이다. 이 시기에는 증상이 없고 ALT가 정상이며 간조직의 염증은 없거나 경미하다.

2. HBeAg 양성 면역 활동기(HBeAg-positive immune active phase) HBeAg 양성 면역 활동기는 대부분의 면역 관용기 감염자들이 나이가 들면서 바이러스에 대한 면역반응이 시작돼 HBeAg 양성이고, 혈청 HBV DNA의 감소와 상승이 반복되며, 혈청 ALT의 간헐적 혹은 지속
적 상승을 나타내는 시기이다.

이 시기의 간조직 소견은 중등도 이상의 염증 소견을 보이고 간손상 정도에 따라 다양한 단계의 섬유화가 존재한다. 이러한 변화는 HBcAg 혹은 HBeAg에 대한 세포독성 T 세포의 활성이 증가해 감염된 간세포가 파괴돼 나타나는 것으로 HBV DNA 증식이 억제되면서 일부에서 HBeAg의 혈청전환이 이뤄진다.

3. 면역 비활동기(Immune inactive phase)
면역 비활동기는 HBeAg 음성, anti-HBe 양성, 혈청 ALT 정상, 혈청 HBV DNA 불검출 또는 2000IU/㎖ 미만으로 매우 낮은 수준으로 지속되는 시기이다.

이 시기의 병리 조직 소견은 대부분 염증은 경미하지만 이전에 발생한 간손상을 반영하는 다양한 섬유화 소견을 보일 수 있다. 

이 시기는 대부분 환자에서 장기간 지속돼 양호한 예후를 보이지만 약 20%의 환자에서는 HBeAg 음성 면역활동기 혹은 HBeAg 양성 면역 활동기로 다시 재활성화 및 비활성화를 반복하면서 간질환이 진행하게 된다.

4. HBeAg 음성 면역 활동기(HBeAg-negative immune active phase)
HBeAg 음성 면역 활동기는 HBeAg 음성/anti-HBe 양성으로 혈청 전환된 환자들의 약 20%는 혈청전환 이후에도 2000IU/㎖ 이상의 혈청 HBV DNA, 혈청 ALT의 상승 및 활동성 조직 괴사 소견을 보이는 시기이다.

HBeAg 음성의 원인은 HBV의 PC(precore) 혹은 basal core promoter(BCP) 유전자 부위의 변이로 HBeAg을 생성하지 못하기 때문이다. 

HBeAg 음성 면역 활동기는 HBeAg 양성 면역 활동기에 비해 연령이 높고 섬유화율이 높으며 자연 관해율이 낮아 지속적으로 간세포에 염증이 동반되므로 대부분의 환자에서 섬유화 및 간경변증으로 진행하게 되는데 33~35 혈청 HBV DNA와 혈청 ALT의 기복이 심해 실제 임상에서 예후가 양호한 면역 비활동기와 감별하기 어려운 경우가 많다.

따라서 면역 비활동기로 진단했다면 적어도 첫 1년 동안은 혈청 HBV DNA와 ALT를 3개월 간격으로 측정해 항바이러스 치료가 필요한 HBeAg 음성 면역 활동기의 환자가 아닌지를 감별해야 한다.

5. HBsAg 소실기(HBsAg loss phase)
HBsAg 소실기는 면역 비활동기의 환자들 중 1∼2%/년 정도에서 이행한다. 이 시기는 HBV DNA가 혈청에서 대부분 검출되지 않으나 소수에서 HBV DNA가 낮게 일시적으로 확인되기도 한다.

HBsAg의 소실은 기능적인 완치상태(functuional cure)이므로 간경변증으로의 진행은 빈도가 매우 낮은 것으로 알려져 있지만 HBsAg이 50세 이후에 소실되거나 HBsAg 소실 시기에 이미 간경변증이 동반된 경우, 그리고 남성인 경우는 간세포암종 발생의 위험도가 지속된다. <다음호에 계속>

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