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B형간염 치료제 기전과 차이점

바라크루드·헵세라·비리어드·베믈리디·베시보·페가시스 총 망라

2021-06-28 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

<지난호에 이어서>
치료 약제
1. 만성B형간염 치료제

Cyclopentane 계통
(1) Entecavir(ETV, 제품명: 바라크루드 정, 0.5㎎, 0.1㎎, 시럽 Baracludeⓡ)
바라크루드는 cyclopentyl guanosine nucleoside analogue로서 세 개의 인산기가 붙어 활성 물질로 작용하며 다른 항바이러스제와 달리 생체 내에서 활성화 형태인 entecavir triphosphate로 빠르게 전환돼 HBV DNA polymerase의 priming, HBV DNA (-) strand 및 (+) strand 합성 등 세 단계에서 HBV 증식을 강하게 억제시킨다.

이 약제는 정상인 초치료 환자는 1일 0.5㎎을 사용하고, LMV 저항성 환자 즉 LMV 치료에도 불구하고 B형간염 바이러스의 지속적 증식을 경험했거나 LMV 저항성 변이가 있는 16세 이상의 환자에서는 1일 1회 1.0㎎ 사용한다. 특히 음식물에 의해 영향을 받으므로 공복 시(식사 2시간 후 또는 최소 2시간 전)에 투여한다.

이 약제는 주로 신장으로 배설되기 때문에 신기능이 저하된 경우는 감량 투여하며 신기능을 감소시키거나 능동적인 세뇨관 분비에 경쟁적인 약물과의 병용투여는 이들 약물의 혈중농도를 상승시킬 수 있다. 

이 약제는 in vitro에서 야생형 및 LMV 내성 바이러스에 대해 LMV이나 ADV보다 약 100∼300배 이상의 바이러스 억제 효능을 나타낸다.

따라서 이 약제는 LMV 내성 환자에서는 초치료 환자보다 치료반응률이 낮고 내성 발현율의 빈도도 높아 현재 사용되지 않고 있다. 초치료 환자에게 사용시에는 장기간에 걸친 조직 소견의 호전 및 항바이러스 효과가 우수하며 내성발현율도 낮아 TDF와 함께 우선적으로 권고된다.

2. Nucleotide analog reverse transcriptase inhibitor(NtRTI)
tenofovir alafenamide fumarate(TAF)는 기존의 tenofovir disoproxil fumarate(TDF)와 동일 기전을 가진 약제로서 혈장에서 안정적인 농도로 유지되고 간세포 내에서 효과적으로 대사돼 적은 용량으로도 유사한 항바이러스 효과를 보이며 전신에 노출되는 양이 적어 신장과 뼈에 미치는 영향이 적다.

또한 besifovir는 adefovir, tenofovir와 유사한 기전의 약제로서 국내에서 개발됐으며 비록 임상 자료데이터가 많지는 않지만 신장과 뼈에 미치는 영향이 적으며 TDF와 유사한 효과를 보이고 있다.

(1) Adefovir dipivoxil(ADV, 제품명: 헵세라 정, Hepseraⓡ)
헵세라는 adenosine monophosphate nucleotide analog인 adefovir의 prodrug로 세포 내 인산화 효소에 의해서 인산화돼 ADV diphosphate로 전환돼 HBV DNA polymerase와 결합하는 dATP(deoxyadenosine 5’-triphosphate)와 경쟁함으로써 polymerase 작용을 차단해 바이러스 증식을 억제시킨다.

이 약제는 신기능이 정상인 경우 1일 1회 10㎎을 경구 투여하고, 신기능이 저하된 경우는 투여 간격을 조절한다. HBeAg 양성 만성 간염 환자는 HBeAg이 혈청 소실된 시점에서 1년 이상 추가로 투약한 후 중단을 고려할 수 있다.

반면 혈청 HBV DNA는 지속적으로 억제되지만, HBeAg 혈청전환이 되지 않는 환자는 계속 투약을 유지한다. HBeAg 음성인 환자는 치료반응을 유지하기 위해 장기간의 치료가 필요하나 현재까지 적절한 치료 기간은 정해진 바 없다.

(2) Tenofovir disoproxil fumarate(TDF, 제품명: 비리어드 정, Vireadⓡ)
비리어드는 ADV의 methyl 유도체이며 TFV의 전구물질로서 미 FDA로부터 2001년에 HIV 치료제, 2008년 HBV 치료제로 승인됐으며 항바이러스 기전 및 내성 등의 특성이 ADV와 매우 유사하고 LMV에 내성을 갖는 HBV를 in vivo와 in vitro 모두에서 억제한다. 현재까지 임상적으로 내성이 잘 알려져 있지 않을 정도로 내성 발생 빈도도 적다.

이 약제는 세포 내 인산화 효소에 의해 연속적으로 인산화돼 TFV diphosphate로 활성화된 후 HBV polymerase에 의해 내인성 nucleotide인 dATP와 경쟁적으로 복제 중인 신생 HBV DNA로 유입된다.

내인성 nucleotide 대신 유입된 TDF는 DNA 염기 사슬의 연장에 필수적인 3’-OH기가 없는 nucleotide 유사체이므로 polymerase의 종결을 유도하고 바이러스 복제를 억제시킨다.

이러한 작용 기전은 ADV와 매우 비슷하지만 TDF의 항바이러스 효능은 ADV에 비해 훨씬 강력한데 ADV의 경우 신독성 발생을 줄이기 위해 제한된 용량(10㎎)을 사용하는 반면 TDF는 신독성이 적어 상대적으로 고용량인 300㎎로 치료할 수 있는 점과 TDF가 ADV보다 HBV polymerase에 대한 결합 친화력(binding affinity)이 높다는 점도 TDF의 강력한 효능과 관련이 있을 것으로 추정한다.

이 약제는 장기간 투여한 공개군 연장 연구에서 총 8년간의 치료 기간 동안 TDF의 내성 변이는 발생하지 않았다(0%). 또한, 실제 의료환경의 코호트 연구에서도 바이러스 돌파현상(virologic breakthrough)이나 내성이 발생한 환자는 없었다. 이 약제의 치료용량은 1일 300㎎이며 TDF의 적정 유지 기간에 대해서는 확립되지 않았다.

이 약제는 약물 대사 효소인 CYP450과 임상적으로 유효한 상호작용이 없어 약물 간 상호 작용의 위험성은 낮으며, 신장으로 대사되는 특성 때문에 신세뇨관으로 배설되는 약물을 같이 사용할 경우 TDF의 혈청 농도를 증가시키거나 또는 다른 약물의 농도를 높일 수 있다. 

신기능이 저하된 환자가 TDF를 복용하는 경우 사구체여과율에 따라 복용 간격을 조절해야 한다. 하지만 간기능이 저하된 환자에서 TDF의 용량조절은 특별히 필요하지 않다.

이 약제는 ADV에 비해 신기능에 미치는 영향은 적지만, 이론적으로 TDF는 근위 신세관뿐 아니라 사구체 여과를 통해서도 배설되므로 신기능 저하를 동반한 신독성이 발생할 수 있다.

또한 현재까지 임상 연구에서 TDF 단독 치료가 골감소나 골다공증 유발에 직접 관여한다는 증거를 제시한 연구 결과는 없으며 임상적으로도 TDF로 인해 발생한 병적 골절의 예는 극히 드물다.

(3) Tenofovir alafenamide fumarate(TAF, 제품명: 베믈리디정, Vemlidyⓡ)
베믈리디는 acyclic nucleoside phosphonate로서 2017년 국내에서 ‘성인의 만성B형간염 치료’에 승인됐다.

이 약제는 성인에서 1일 1회 1정을 식사와 함께 투여하며 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 이약은 말기 신장애 환자(크레아티닌 청소율 추정치 15㎖/min 미만)에서의 사용은 권장되지 않는다.

이 약제는 생체에서 이용되는 tenofovir의 phosphonamidate 전구물질로서 pregenomic RNA에서 DNA로의 역전사를 억제한다. 즉 생체 내에서 tenofovir로 전환돼 adenosine 5′-monophosphate를 함유한 acyclic nucleoside phosphonate(nucleotide) analog가 돼
nucleotide analog reverse transcriptase를 억제한다.

이 약제는 지용성 세포-침투성 합성물질(lipophilic cell-permeant compound)로서 수동확산(passive diffusion)과 hepatic uptake transporter인 organic anion-transporting polypeptide(OATP) 1B1과 1B3. 에 의해 일차 간세포(primary hepatocyte)로 들어간다.

이어 일차적으로 carboxylesterase 1(CES1)에 의해 가수분해돼 TFV로 전환된다. 계속해서 세포 내 TFV는 세포 활성효소에 의해 활성 대사체인 TFV-MP(mono phosphate)에 이어 TFVDP(diphosphate)로 인산화된다.

TFV-DP는 HBV reverse transcriptase로 바이러스 DNA 안으로 편입되면서 HBV 복제를 억제해 결국 DNA 사슬 종결(chaintermination)을 초래한다.

이 약제는 전체 용량 28㎎ 중 25㎎이 푸마르산을 제외한 TAF의 용량이다. TAF는 TDF보다 혈장에서 더 안정적으로 반감기가 길어 간세포까지 활동성대사물이 효과적으로 도달할 수 있어서 FDF 1일 300㎎보다 더 적은 용량(25㎎/일)으로도 유사한 항바이러스 효과를 나타내면서 전신 노출을 더 감소시켜 결과적으로 신장과 골 대사에 대한 독성이 감소한다.

이 약제는 FDF와 동일한 유전자 장벽을 보일 것으로 예상하며 변이 바이러스의 출현과 이의 영향에 대해서는 추가적인 연구와 부작용 등 임상자료의 축적이 필요하다.

(4) Besifovir dipivoxil maleate(BSV, 제품명: 베시보 정, Besivoⓡ)
베시보는 acyclic nucleotide phosphonate로서 2017년 ‘성인에서의 만성B형간염 치료’에 승인된 28번째 국내 개발 신약이다. 이 약제는 성인에서 1일 1회 1정 경구투여하며 이 약 복용 시 혈청 L-카르니틴의 저하를 막기 위해 L-카르니틴 660㎎을 함께 투여한다.

이 약제는 guanosine triphosphate의 전구 약물로서 장에서 흡수돼 장과 간에서 esterase에 의해 중간 대사물로 탈아세틸화된 후 oxidase(aldehyde oxidase 또는 xanthine oxidase)에 의해 활성 대사물로 산화된다.

간세포 내에서 diphosphate, triphosphate 형태로 인산화 과정을 거친 후 HBV DNA polymerase와 결합하는 dGTP와 경쟁함으로써 polymerase 작용을 차단해 바이러스 증식을 억제한다. 이 약제는 인상과정에서 내성과 관련된 바이러스 변이는 관찰되지 않았으며, 용량
에 따른 의미 있는 임상적 부작용, 혈액검사의 이상 소견이 관찰되지 않았다.

Peginterferon-α(peginterferon-α2a, 제품명: 페가시스, Pegasysⓡ)
인터페론(Interferon)은 바이러스나 여러 가지 cytokine(IL-1, IL-2, TNF-α)과 같은 다양한 자극에 반응해 면역세포에서 합성되는 작은 단백 물질로서 바이러스의 복제를 억제하고, T 임파구의 면역반응을 증진시키는 역할을 한다.

즉 세포막의 인터페론 수용체에 결합해서 여러 가지 단백질의 생산을 유도하며 이들에 의해 항바이러스 작용, 세포증식 억제 작용, 면역 조절 작용을 나타낸다.

Interferon은 α, β, γ의 세 종류가 있고, α는 바이러스에 감염된 백혈구에서, β는 바이러스에 감염된 섬유아세포나 상피세포, γ는 활성화된 T 세포에서 만들어진다.

Interferon-α는 1970년대 이후 만성B형간염의 치료제에 효능이 입증된 최초의 약제로 항바이러스 효과, 항증식 효과 및 면역 조절기능이 있는 약제이다.

Peginterferon-α(pegylated interferon-α)는 기존의 interferon α에 polyethylene glycol(PEG) 분자가 결합된 것으로 반감기가 길어서 투여 횟수가 주 1회로 줄어 사용이 수월하며, 치료 효과는 기존의 interferon α에 비해 높아졌다.

PEG 분자량에 따라 peginterferon-α 2a와 2b로 구분하는데 두 약제 간의 효과 차이는 거의 없으나, peginterferon-α 2a가 임상에서 상대적으로 더 많이 사용되고 있다.

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