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피부사상균증 병태생리의 최신 지견 <2>

[정리=약학정보원 학술정보센터] 상호작용 복잡 'key' 규명 연구 필요해

2021-08-09 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

피부사상균증(백선)은 전 세계적으로 흔히 발병하는 피부 진균 감염으로 건강한 사람에서는 표재성 진균증을 유발하지만 면역 저하자에서는 중증의 만성 감염을 초래할 수 있다. 피부사상균증의 병태생리에 대해 완전히 규명되지는 않았으나, 피부사상균 감염에 대한 인체의 선천 및 적응 면역 기전에 대한 연구가 진행되고 있다. 진균의 병독성 인자는 피부 부착과 침투를 촉진하며, 진균과 숙주의 상호작용은 Th1, Th2, Th17, Treg 세포의 면역 반응에 영향을 미친다. 인체친화성 진균의 경우 Treg 세포 경로를 활성화함으로써 감염의 만성화에 기여할 수 있다. 피부사상균 감염의 임상 경과에 영향을 미치는 요인으로는 유전적 감수성 인자, 상피·면역 장벽의 손상, 피지의 조성, 이산화탄소 농도, 피부 pH, 스테로이드제 남용 등이 알려졌다. 본 고에서는 피부사상균증에 대한 최신의 병태생리학적 근거를 살펴보고 이의 임상적 의의를 고찰하고자 한다. [정리=약학정보원 학술정보센터]

<지난호에 이어서>
피부사상균증의 면역 반응
피부사상균의 감염을 억제하는 숙주의 방어 기전에는 피부의 신체적·화학적 조성, UV 노출, 진균에 불리한 습도·온도, 포식세포의 작용, 상재 세균총 등이 있다. 각질형성세포는 신속하게 증식해 표피층의 세포를 교체함으로써 감염을 억제하며, 항균물질 분비, 숙주의 면역 반응 등 다양한 방어 기전이 작용한다.

△피부사상균-각질형성세포의 면역 상호작용
피부사상균은 감염 과정에서 가장 먼저 숙주의 각질형성세포를 만나게 되는데, 이 세포는 항균펩티드(antimicrobial peptide, AMP)와 염증성 사이토카인을 분비해 면역계를 자극함으로써 감염을 억제한다.

피부사상균에 노출되면 각질형성세포는 강력한 호중구(neutrophil) 모집 인자인 IL-8과 다양한 염증성 사이토카인(TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-22, IL-16 등)을 유도해 피부사상균의 제거를 돕는다.


흥미로운 사실은 피부사상균 종에 따라 각질형성세포의 사이토카인 분비가 달라지면서 임상 양상에 영향을 미칠 수 있다는 점이다. 동물친화성 진균에 감염된 경우 각질형성세포가 사이토카인을 활발하게 분비함으로써 염증 반응이 뚜렷하게 나타나는 반면, 인체친화성 진균의 경우 사이토카인 유도가 적어 염증 반응이 경미하며 주로 만성 감염으로 진행된다.

△선천 면역 반응

인체의 선천면역계수용체인 pattern recognition receptor (PRR)는 미생물에 공통적으로 존재하는 구조인 pathogen associated molecular pattern (PAMP)을 인식해 다양한 면역 신호 전달 경로를 활성화한다.

피부사상균의 세포벽은 만난(mannan), 키틴(chitin), 글루칸(glucan) 등으로 구성되며 이 중 글루칸과 만난이 주요한 PAMP로서 작용하는데, 이 구조를 수지상세포(dendritic cell, DC)의 PRR인 TLR, dectin-1, dectin-2, mincle이 인식한다. 
이 수용체가 활성화되면 NF-κB와 MAPK 신호 전달 경로를 활성화시킴으로써 Th17 및 Th1 세포를 자극해 숙주의 면역 반응을 유도한다.

△후천 면역 반응
진균에 대해 특이적으로 발달하는 후천 면역 반응인 세포 매개 면역(cell-mediated immunity, CMI)과 항체에 의한 체액성 면역은 피부사상균증에 대한 인체 방어에서 매우 중요하다.

또한 세포 매개 면역 반응의 유형에 따라 진균 감염에 대한 저항성이나 감수성이 달라질 수 있다. 즉 Th1 및 Th17 반응은 피부사상균 감염을 억제하는 적응 면역으로 피부사상균의 제거(clearance)를 유도하는 반면, Th2 반응은 진균의 제거를 억제하게 된다. 인체친화성 진균이 주로 Treg 세포 반응을 유도해 숙주의 면역을 억제함으로써 만성 지속성 감염으로 이행하도록 한다.

Th1 세포는 IFN-γ 등의 사이토카인을 생성하고 진균 포식 활성을 촉진하는데, 이 유형의 면역 반응은 대부분 무증상이거나 경증 감염의 양상을 띤다. 반면 Th2 반응은 IL-4, IL-5, IL-13을 유도하고 항균 펩티드의 생산을 억제하므로, 진균 감염에 관련된 알레르기 반응 및 재발에 관여한다.

최근 많이 연구되는 Th17 경로는 Th1 면역 반응을 자극하고 Th2 면역 반응을 억제하는 특징을 가진다. Th17 세포는 IL-17A, IL-22를 분비해 호중구 등 면역 세포의 기능과 각질형성세포의 항균펩티드 생성을 촉진해 감염에 대응하도록 한다.


△숙주 의존성 인자
피부사상균증에 대한 숙주의 감수성은 여러 인자와 관련돼 다양하게 나타날 수 있다. 피부사상균증의 위험 인자에는 상피장벽 및 면역학적 장벽의 손상이 있으며, 개인의 감수성 인자로 피지 지방산의 변화, 습도, 트랜스페린(transferrin)의 존재, 땀, 피부사상균 성장을 억제하는 인자(예. 이산화탄소 농도) 등이 제시됐다.

긁는 행동, 아토피, 어린선(ichthyosis) 등은 상피 장벽의 손상을 악화시키며, 주변 습도의 증가는 피부사상균의 감염을 증가시킬 수 있다. 

말초 혈액 순환 장애나 산소 공급이 감소하는 상태, 감염 부위로 면역세포의 이동 및 항균펩티드의 분비가 지연되는 경우에는 감염에 대한 감수성이 증가한다. 일례로 당뇨병 환자에서는 말초 혈액 순환 감소와 신경 말단 변형으로 인해 감염 위험이 증가하게 된다. 

당뇨병, 아토피 피부염, 백혈병, 림프종, 간염으로 인한 간경화가 있는 환자, 신부전으로 인한 혈액 투석 환자, 전신 홍반 루푸스나 류마티스 관절염 등으로 면역 조절제를 복용하는 경우 등에서는 광범위한 침윤성 감염이 발생할 수 있다. 국소 스테로이드제의 사용은 피부의 면역 기능을 저해해 진균의 제거 작용이 저하될 수 있다.

다양한 유전 인자도 피부사상균증에 대한 감수성에 기여하는데 특정 인체 조직적합항원(예. HLA-DR8)은 조갑진균증에 대한 감수성 증가와 관련된다고 보고됐다. 진균의 β-glucan에 결합하는 dectin-1을 암호화하는 유전자(CLEC7A)에 돌연변이가 있거나 항진균 면역 반응에 관여하는 분자(CARD9, STAT3)의 유전자 돌연변이는 피부사상균증의 발생을 증가시킬 수 있다.

임상적 의의
숙주의 면역 반응과 진균과의 면역학적 상호작용이 피부사상균증의 임상 경과에 중요하며, 피부사상균증의 면역학적 병태생리에 기반한 임상적 의의는 다음과 같다.

- 급성 피부사상균증에서는 피부사상균에 대한 지연형 과민반응(delayed-type hypersensitivity, DTH)과 유사한 반응을 통해 치유되지만, 지속성 감염의 경우 즉시형 과민반응으로 생성된 다량의 IgE 및 IgG4 항체, Th2 사이토카인에 의해 매개되는 부적절한 세포 면역 반응이 발생한다.

- 스테로이드제의 남용은 숙주의 거의 모든 면역 반응에 영향을 미치므로 피부사상균 감염에 취약해질 수 있다. 또한 면역 기능이 억제된 환자에서는 피부사상균이 피하 조직이나 심부 장기에 침범해 치명적인 질환을 유발할 수 있다.

- 말초혈액순환 장애가 있거나 산소 공급이 감소하는 경우, 감염 부위로 면역 세포의 이동과 항균펩티드 생성이 지연되는 경우, 피부사상균의 감염 위험이 증가하며 특히 당뇨병 환자에서는 족부 백선 및 조갑 백선이 더 빈번하게 발생할 수 있다.

- 상피 장벽이 손상되면 감염이 재발될 수 있으며, 상피 장벽의 고결성은 감염의 만성화에 영향을 미치는 중요한 요인이다.

- 피부의 pH가 알칼리성으로 변화되면 피부사상균의 병독성이 증가하므로, 과도한 비누의 사용은 숙주 방어에 불리한 환경을 조성할 수 있다. 반면 산성 환경은 피부 각질층의 장벽 기능 유지에 중요하며 피부사상균 감염으로부터 방어하는데 유리하다.

- 피부사상균증의 치료를 위한 잠재적 약물 타겟으로서 피부사상균과 숙주의 상호작용 및 면역 신호 전달에 관여하는 분자와 HSP90 등이 고려될 수 있다.

결론
피부사상균증은 전 세계적으로 빈번하게 발생하는 피부질환이지만 항진균제의 사용이 제한적이며 치료에 저항성을 나타내는 경우도 많다. 피부사상균증의 병태생리에는 피부사상균의 병독성 인자와 숙주의 선천성·적응성 면역 반응, 그리고 이들의 복잡한 상호작용이 관여하므로 효과적인 치료 전략을 개발하기 위해서는 이를 고려해야 한다.

따라서 숙주의 면역 반응을 우회하는 진균의 병태생리학적 기전을 규명하고, 피부사상균의 독성 인자 및 면역학적 상호작용에서 key player를 규명하는 연구가 필요할 것이다. 잠재적인 전략으로서 IL-17 경로 등과 같은 세포 매개 면역을 조절하거나 대식세포의 포식 활성을 촉진하는 방법, 다양한 병독성 인자를 억제하는 저해제 등이 연구될 수 있을 것이다.

References
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