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총 콜레스테롤·LDL-콜레스테롤 상승 등 형태 다양

이상지질혈증 병태생리

2021-12-06 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

서론
지질 이상은 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환과 같은 죽상경화성심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease)의 발생 위험을 증가시키며, 이는 전세계적으로 사망의 주요 원인이다. 

이상지질혈증에는 몇가지 유형이 있다. 총 콜레스테롤, 저밀도지단백질(low-density lipoproteins, LDL)-콜레스테롤이 증가하는 것 뿐 아니라 고밀도지단백질(high-density lipoproteins, HDL)-콜레스테롤이 감소하거나 또는 중성지방(triglycerides)이 증가하는 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 등이다. 

지질의 역할
콜레스테롤(cholesterol), 중성지방(triglycerides), 인지질(phospholipids)은 신체 주요 지질(lipids)이며, 체내에서 중요한 기능을 한다. 

콜레스테롤은 세포막을 안정적으로 유지하고 막 수송을 촉진한다. 호르몬의 생합성에 필요하며 부신 및 성 호르몬의 전구체이다. 또한 콜레스테롤은 소장에서 지방의 흡수에 주요 역할을 하는 담즙산 합성에 필요하다. 

중성지방은 주로 지방세포에 저장되어 있으며, 에너지의 저장과 생성에 중요한 역할을 한다. 

혈액 내 중성지방은 지방분해(lipolysis) 과정을 통해 지방산(fatty acids)과 글리세롤(glycerol)로 변환한다. 지방산은 근육세포의 주요 에너지원이다. 베타-산화 반응을 통하여 크랩회로(Kreb's cycle)로 들어가고 아데노신삼인산(adenosine triphosphate, ATP)을 생성한다. 

지단백질
지질은 혈장에 녹지 않는 불용성이다. 따라서 지단백질(lipoprotein)의 형태가 되어야 체내에서 운반될 수 있다. 

△지단백질 구조
지단백질의 중심(core)에는 콜레스테롤 에스테르(cholesterol esters)와 중성지방이 있으며 비극성(nonpolar)이고 소수성(hydrophobic)이다. 

지단백질의 외부 층은 유리 콜레스테롤(free cholesterol), 인지질, 특정 아포지단백질(apolipoproteins)으로 구성되어 있다. 극성의 특징을 지니고 있으므로, 지단백질 입자가 혈중에서 순환될 수 있도록 한다.

아포지단백질은 지단백질 입자를 싸고 있으며, 혈액 내 지질을 운반하거나 지단백질 입자를 인식하는 역할을 한다. 

△지단백질 분류
지단백질은 암죽미립(chylomicrons), 초저밀도지단백질(very low-density lipoproteins VLDL), 저밀도지단백질, 중간밀도지단백질(intermediate-density lipoproteins, IDL), 고밀도지단백질으로 분류한다. 

각 지단백질은 크기, 입자 표면의 밀도, 지질조성, 아포지단백질에 따라 서로 다른 특징을 가진다.

<표1>은 각 지단백질의 주요 지질성분, 아포지단백질, 주요 공급원 등을 나타내고 있다.


△암죽미립(chylomicrons)
암죽미립은 식이의 지방을 통하여 장에서 생성된다. 크기가 가장 큰 지단백질이며 중성지방이 많이 포함되어 있다. 

암죽미립은 혈액에서 골격근, 지방, 간 등으로 운반된다. 

지단백질지방분해효소(lipoprotein lipase, LPL)는 암죽미립의 중성지방을 유리지방산(free fatty acids)으로 가수분해한다. 유리지방산은 근육세포에서 산화되어 에너지를 생성하거나,  지방조직(adipose tissue)에 저장되거나, 간에서 VLDL 합성에 사용된다.

△초저밀도지단백질(very low-density lipoproteins)
VLDL은 암죽미립과 비슷하게 고농도의 중성지방을 포함하는 지단백질이다. 

VLDL은 간에서 암죽미립의 분해대사(catabolism)로 형성된 유리지방산에서 생성되거나 또는 내인성 중성지방 생성을 통해 합성된다. 

VLDL에 포함된 중성지방은 모세혈관 LPL에 의해 가수분해되어 지방산을 생성한다. 지방산은 근육세포에 저장되어 에너지원으로 사용되거나 지방세포에 저장된다. 

△저밀도지단백질(low-density lipoproteins)
LDL은 혈액 내 대부분의 콜레스테롤을 운반하며 이를 세포에 공급한다. 

말초세포는 세포막의 구조를 유지하고 호르몬을 생산하기 위해 LDL-콜레스테롤을 사용한다. 

말초세포나 간의 LDL 수용체는 LDL과 결합하여 LDL을 혈액에서 제거한다. 

LDL은 동맥경화성 지단백질이며 LDL 수치가 높을수록 심혈관질환의 위험이 증가한다.

△고밀도지단백질(high-density lipoproteins)
HDL 수치가 증가하는 것은 관성동맥질환의 위험이 감소하는 것과 관련있다. 

HDL은 콜레스테롤을 동맥경화성 지단백질과 말초 조직에서 간으로 이동하도록 촉진하여 심장보호 효과를 나타낸다.  

△지단백질(a)[lipoproteins(a)]
지단백질(a)[lipoproteins (a), Lp(a)]는 아포지단백질(a)이 추가된 LDL과 매우 유사한 구조의 지단백질이다. 

Lp(a)는 LDL 및 섬유소분해효소전구체(plasminogen)와 구조적으로 유사하므로, 동맥경화 및 혈전생성의 위험을 가지고 있다. 또한 Lp(a)는 혈전용해(thrombolysis)를 억제하므로, 수치가 높아지면 관상동맥질환의 위험이 증가한다. 

지질의 생성과 수송
지질은 외인성 경로와 내인성 경로를 통하여 생성되고 운반된다.

△외인성 경로
음식에서 지방을 섭취하면, 중성지방과 콜레스테롤은 장의 상피 세포에서 암죽미립을 형성한다. 

암죽미립 중 일부는 다른 지단백질로 변환된다. 예를 들어 일부 아포지단백질은 HDL로 전달되고 나머지 암죽미립 잔여입자는 간에 존재하는 암죽미립 잔여수용체를 통해 혈장에서 제거된다. 

△내인성 경로
내인성 경로는 간에서 생성되는 지단백질과 관련이 있다. 

중성지방과 콜레스테롤 에스테르는 간에서 생성되어 VLDL로 변환된 후 혈중으로 유리된다. 이후 VLDL은 LPL에 의해 지방산과 글리세롤로 분해된다. 

LPL에 의해 분해된 VLDL은 대부분 LDL 수용체를 통해 간에서 흡수된다. 나머지 잔여입자는 VLDL보다 작고 밀도가 높은 지단백질인 IDL이 된다. 

일부 IDL는 LDL 수용체를 통해 간에서 재흡수된다. 또는 간-중성지방 지방분해효소(hepatic-triglyceride lipase)에 의해 가수분해되어 IDL보다 작고 밀도가 높은 LDL을 형성한다.

LDL은 체내 콜레스테롤의 주요 운반체이다. 대부분의 LDL은 간에 있는 LDL 수용체에 의해 흡수된다. 

LDL 수용체의 활성과 LDL 흡수(uptake)는 hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase (콜레스테롤 합성 속도 조절)와 acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase (유리 콜레스테롤을 콜레스테롤 에스테르로 전환하여 세포에 저장)의 활성화를 통하여 혈중 LDL 농도를 조절한다.

이상지질혈증
이상지질혈증은 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 중성지방이 상승하거나 HDL-콜레스테롤이 감소하는 다양한 형태의 지질 이상을 의미한다. 

이상지질혈증은 지단백질 입자가 과도하게 생산되거나 배설이 감소하거나, 아포지단백질의 결함 또는 효소 결핍과 관련된 결과일 수 있다.


김현아 교수. 숙명여자대학교 약학대학

참고문헌
1) Dixon DL, Riche DM. Dyslipidemia. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill Inc; 2020. 
2) Kingsbury KJ, Bondy G. Understanding the essentials of blood lipid metabolism. Medscape. Jan 01, 2003. Available from: https://www.medscape.com/viewarticle/451762_7

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